历史性批准之后:如果CRISPR疗法并非一个简单选择,怎么办?


 

 
首款基于CRISPR基因编辑技术的疗法获批了,这一结果比预想的还要快。

 

10月31日,FDA召集专家,围绕Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics开发的exa-cel是否会产生脱靶效应展开讨论。也就是说,他们几乎默认exa-cel的获益是不争的事实。这次会议也以积极意见告终。

 

按照PDUFA确定的节点,FDA将在12月8日前,对exa-cel治疗镰状细胞病的上市申请做出——很大概率是批准——决定。不过,英国走在了前面。

 

11月16日,MHRA宣布授权exa-cel用于镰状细胞病、输血依赖性地中海贫血的治疗。这标志着一项历史性突破,距离CRISPR技术进入产业界不过10年左右。10年来,围绕此而成立的公司如雨后春笋。Vertex和CRISPR Therapeutics的成功,无疑次一步刺激业界的遐想。

 

Exa-cel是怎么起作用的?更重要的是,谁会因此受益?当问题放入现实,阻碍可能并没有随着新技术的落地而减少。BioPharma Dive近期在一篇报道中,呈现了一个直白的处境:CRISPR疗法也许不是一个简单的选项。

 

同写意进行了整理和编译,希望给业界提供另一些视角。

 

对大多数人来说,红血球在体内的流动是平稳的。它们又圆又灵活,在动脉和静脉中流动,携带着维持生命的氧气。

 

但在一小部分人群中,这些细胞是畸形的,由于基因突变而扭曲成锋利的镰刀,在血管中卡住。阻塞将导致急性疼痛,尤其是重度镰状细胞病患者,该情况会反复出现。

 

这些疼痛发作对Elinam Joe Tsogbe来说是一生的危险,几年来他住了十几次医院。对他身体的定期攻击,已经积累成了更深的伤疤:14岁切除了胆囊,19岁换了髋关节,30岁出头便去了一次危险的重症监护室。

 

然而,在过去的三年里,Tsogbe没有任何疼痛危机。

 

2021年初,Tsogbe接受了自己的干细胞的实验性移植,这些干细胞被收集起来,在实验室中使用生物医学最尖端的基因编辑工具CRISPR编辑。该疗法被称为exa-cel,是一种针对镰状细胞的基因疗法,建立在对镰状细胞病根源数十年的研究基础之上。在数十位像Tsogbe一样接受临床试验的患者中,这种效果改变了他们的生活。

 

“就像白天跟黑夜一样。”37岁的Tsogbe解释道。虽然令人难以置信,但基因治疗确实让他不再经受过去的痛苦。作为一名DJ和舞者,他说现在可以享受这些活动更长时间。

 

但是,Tsogbe的疾病并没有消失。导致镰状细胞的突变仍然存在于他的DNA中,即使用exa-cel治疗已经减轻了其最明显和最具破坏性的后果。疾病造成的伤害并没有被抹去。

 

“从技术上讲,我们还没有被治愈。但从临床和生理上来说,我们已经痊愈了。现在,我们甚至看不出自己得了这种病,因为我们能做的一切。”Tsogbe补充说。

 

彩色显微镜图像显示镰状细胞(上)和镰状细胞性贫血患者的正常红细胞。

 

改变镰状细胞病等遗传疾病的进程是CRISPR的价值,也是该技术催生出越来越多实验性药物的主要原因。其中,exa-cel走得最远。今年早些时候,它的开发商Vertex和CRISPR Therapeutics向FDA递交了上市申请,该机构将于12月8日做出决定。

 

而在此之前,英国已经先一步许可。11月16日,exa-cel以Casgevy的商品名在英国实现附条件上市,镰状细胞病和输血依赖性地中海贫血。这是业界在发明CRISPR这项技术约10年后,取得的又一历史性突破。2020年,两位科学家因为相关工作而获得诺贝尔奖。

 

Exa-cel有望开启镰状细胞病治疗的新时代,这种疾病最常见于非洲血统人群,几十年来一直被制药商忽视。

 

然而,exa-cel的好处可能并不是所有人都能享受到,甚至不是大多数人都能享受到,美国估计有数万名重度镰状细胞病患者,更不用说世界上其他地区的数百万人了,那里的疾病更为普遍。

 

这种疗法是量身定制的,由个人自身的干细胞经过费力而昂贵的过程制成。它伴随着副作用,尤其是在回输exa-cel之前的预备化疗期间。化疗过程非常艰苦,老年人和因镰状细胞而器官受损的人可能并不适合。化疗药物可能导致不育,这让希望生育的人不得不做出艰难的决定。

 

Exa-cel还存在理论上的风险,即移植细胞中不好控制的基因编辑可能在将来导致其他问题,比如癌症。前几周,由FDA召集的一组专家讨论了这种可能性,但认为风险很小,exa-cel是安全的。

 

因此,像exa-cel这样的疗法并不是一个容易衡量的选择,即使对那些有动力寻求新治疗方案的人来说也是如此。Tsogbe说,在参加Vertex和CRISPR Therapeutics的试验之前,他花了一年的时间研究这种疗法和其他实验性药物。

 

其他人可能也同样谨慎,Tsogbe提醒说,很多人对基因疗法持怀疑态度。

 

 

 
1
“痛苦消失了”

 

镰状细胞病有时被称为世界上第一种分子疾病。20世纪40年代末,化学家Linus Pauling及其同事通过研究发现,这种疾病是由血红蛋白的分子变化引起的,而血红蛋白是红细胞中不可或缺的携氧蛋白质。

 

编码血红蛋白主要成分的基因中的一个错误,会使血红蛋白发生变形,当红细胞释放氧气时,血红蛋白就会结合成坚硬的原纤维,使细胞扭曲成镰刀状。红细胞呈新月形堆积,阻碍了血液流动。这种情况在临床上被称为血管闭塞性危象。

 

“如果肌肉或骨骼中的血细胞被卡住,患者就会感到疼痛。”exa-cel试验的研究员、圣犹达儿童研究医院的儿童血液学家Akshay Sharma说,“如果它们卡在大脑里,病人可能会中风;如果它们卡在心脏里,会造成心脏损伤;如果它们卡在肺部,就会出现急性胸综合症。”

 

当阻塞释放时,突然涌出的血液也会对被阻塞的组织造成伤害。这种时断时续的血液循环会在多年内反复,削弱器官功能,导致日常生活中出现各种症状。

 

38岁的Jimi Olaghere说:“这种疾病占据了我的生活,控制生活的走向。随着年龄的增长,它逐渐变得更糟,伴随着持续的疼痛。”事情远不止于此。他的生活质量很糟糕,有一段时间只是活着,努力不让自己死去。他后来成为首批接受exa-cel试验治疗的患者之一。

 

有一些治疗镰状细胞病的药物。其中一种叫做羟基脲(hydroxyrea),它的最初用途是治疗癌症,但经过改造后可以对镰状细胞病有所帮助。但这种效果也因人而异,而且存在副作用,需要每天服用。

 

另外,干细胞移植可以做到疾病治愈,不过必须来自具有匹配免疫蛋白标记的细胞的捐献者。包括Olaghere在内的大多数人都没有配型对象。即使对那些愿意接受移植的患者来说,供体移植也有很大的风险,比如移植物抗宿主病。

 

为了寻找更有效的治疗方法,研究人员求助于几十年前的一条线索。大约在Pauling探索镰状细胞分子基础的同时,纽约一位名叫Janet Watson的儿科医生做了一个重要的观察。

 

她注意到,患有这种疾病的婴儿直到出生几个月后才出现症状,并推测这是由于胎儿期的血红蛋白在出生后的头几个月产生的。这种胎儿血红蛋白随后会转变为成人血红蛋白,而镰状细胞病患者的成人血红蛋白会发生变异。

 

后来的研究发现,某些基因变异会导致胎儿血红蛋白持续到成年。如果这种情况发生在镰状细胞病患者身上,病情就会明显减轻。胎儿血红蛋白的遗传持久性,也可以保护人们免受另一种血液疾病——地中海贫血的侵害。

 

“胎儿血红蛋白很明显对镰状细胞病和地中海贫血有保护作用。几十年来,找到一种通过药物重现该效果的方法一直是科学的难题。”哈佛医学院的儿科学教授Stuart Orkin说。他的职业生涯聚焦在研究血液疾病。

 

Exa-cel将CRISPR基因编辑与干细胞移植相结合,旨在实现这一目标。该治疗方法需要将患者的干细胞从骨髓中调动到血液,研究人员收集后将之送到制造工厂。在那里,他们用CRISPR进行编辑,精确切割一个名为BCL11A的基因位点,然后干细胞被运回治疗医院。

 

一旦重新注入体内,经过编辑的干细胞就会成熟为红细胞,由于CRISPR对其DNA进行了剪切,红细胞含有胎儿血红蛋白。

 

在用未经编辑的干细胞(左)和CRISPR编辑的干细胞(右)移植的小鼠骨髓提取的红系细胞的比较中,用红色箭头标识出镰状细胞。
 

这个过程花了Olaghere大半年的时间。由于医生在前三次尝试中未能提取足够的干细胞,因此,仅细胞收集就持续了近4个月。Olaghere说,在经历了这个过程和化疗准备方案后,exa-cel的实际输注只持续了几分钟。

 

不久后,Olaghere就注意到exa-cel的效果。“我一直有这种挥之不去的疼痛,即使我服用了止痛药。”他说,“我记得(接受治疗)后第一个明显的不同是,两三个星期后,我醒来了,挥之不去的疼痛消失了。”

 

他将经历与exa-cel临床研究的其他参与者分享,该研究已开展近五年,招募了12至35岁的重度镰状细胞患者。FDA文件中的最新数据显示,在治疗后至少随访了16个月的30名参与者中,除一人外,所有人至少一整年都没有出现疼痛危机。27人根本没有任何疼痛症状。

 

受试者可以不用不住院,而且在每个接受exa-cel治疗的人身上,血红蛋白都上升到了被认为可以防止疾病症状的水平。

 

“显然,使用这种疗法后,疾病的严重程度大大降低了。”萨拉·坎农研究所儿科血液学医学主任、试验研究员Haydar Frangoul说。

 

波士顿大学的Steinberg认为,这在治疗上证明了一直以来的临床认识。“如果有足够的胎儿血红蛋白广泛分布在红细胞中,那么镰状细胞病的影响就会消失。”

 

FDA及其顾问似乎也相信exa-cel效果良好。最近公布的文件显示,FDA的科学家认为该疗法的结果非常积极,10月31日举行的一次备受瞩目的咨询委员会会议更多地关注CRISPR技术,而不是exa-cel本身。

 

FDA负责审查exa-cel的办公室负责人Nicole Verdun在会议上说,“我们不是在这里讨论任何对该益处的担忧”。

 

 

 
2
一种治愈疗法?

 

虽然exa-cel可以消除疼痛危机,但有些人不愿意将这种疗法描述为一种治愈方法。

 

圣犹达大学的教授Sharma表示:“治愈意味着镰状细胞病的所有副作用都被停止或逆转,这一点我们还不知道,而且这种变化是永久性的,会持续一生,这一点也没有得到证实。”

 

这是探讨基因药物时经常出现的争论,理论上,基因药物有望通过一次性治疗带来持久的益处。但这类药物的临床试验规模相对较小,通常只进行几年就能获得主要结果。

 

到目前为止,在Vertex和CRISPR Therapeutics的临床试验中,已有44人接受了exa-cel的治疗。第一个接受治疗的患者是一位名叫Victoria Gray的38岁女性,现在已经结束了四年的治疗。大约30人的治疗周期在1到3年之间——有足够的时间来证明exa-cel的显著效果,但要说明这种获益持续终身,这显然还不够。其余患者接受治疗时间不到一年。

 

“我们需要更长时间的随访,以确保情况都像我们希望的那样。”费城儿童医院的移植专家、exa-cel研究者Stephan Grupp强调。他说,迄今为止的结果表明exa-cel的益处是持久的,但五年的数据将更有说服力。

 

治疗血液疾病的一个优点是,exa-cel的效果可以很容易地监测一段时间。科学家们普遍认为,20%的胎儿血红蛋白水平足以防止镰状细胞病症状。试验数据显示,该指标在接受治疗的患者中保持稳定水平,远高于20%的阈值。

 

Vertex和CRISPR Therapeutics计划对试验参与者进行15年的跟踪研究。exa-cel获得批准后,两家公司将启动一项患者登记,至少为一些接受该疗法商业治疗的人做同样的事情。

 

A:从胎儿血红蛋白到成人血红蛋白的转变;B:编辑位点的定位。

 

Exa-cel无法修复镰状细胞已经造成的损伤。萨拉·坎农研究所的Frangoul说,它们的效果如何取决于它们对你的帮助有多大,复活一个坏死的关节如同天方夜谭。

 

同样,如果反复的疼痛已经损害了器官,或者患者以前中风过,exa-cel也不会逆转这些影响。Grupp说,医生们希望,像exa-cel那样防止红细胞镰状增生,将阻止或减缓对器官的进一步损害,但exa-cel的研究还没有进行足够长的时间来证明这一点。

 

“我们应该称它为治愈方法吗?”Teonna Woolford问道。她是“镰状细胞生殖健康教育指导组织”的负责人。“对很多人来说,治愈意味着很大程度的不同。镰状细胞是累积性的,如果你的骨骼已经有了这种损伤,基因疗法并不能解决这个问题。”

 

 

 
3
用药的障碍

 

英国的MHRA之后,FDA即将做出的决定,使exa-cel有望在美国用于镰状细胞病患者。但是,即使该机构批准了exa-cel,治疗也可能不像exa-cel的获益看起来那么容易选择。

 

其中一个最突出的问题,是exa-cel治疗前的化疗预处理。医生使用一种叫做补束克(Busulfan)的化疗药物,这也是接受捐赠者干细胞移植的人会用到的标准药物。这种预处理对于清除患者骨髓中的原有干细胞十分必要,以便编辑过的新细胞能够扎根和繁殖。

 

“如果这些干细胞未清理干净,随着时间的推移,它们可以与基因编辑的干细胞竞争,并继续产生镰状细胞。”Sharma说。

 

但像大多数化疗药物一样,补束克没有什么靶向性。它会攻击器官和其他组织,如食道和口腔。它还导致血细胞计数降低,使患者在治疗期间容易受到感染。Sharma称,老年人可能无法忍受这些副作用。

 

由于Vertex和CRISPR Therapeutics将试验参与者的年龄限制在35岁以下,因此,如果exa-cel被批准广泛使用,医生们在权衡它是否适用于年龄超过35岁的成人时,将缺乏具有代表性的数据来支持决定。

 

最值得注意的是,补束克也会导致不孕。

 

Grupp表示:“当我和一个家庭谈论移植时,我谈论的是不孕的风险,这不是理论上的可能,而是一种高风险。”镰状细胞病也会导致不孕和其他生殖问题。

 

对于那些寻求更好的镰状细胞病治疗方法以便健康地组建家庭的人来说,这可能会迫使他们做出痛苦的权衡。2017年,患者组织“卓越之旅”的主席Tesha Samuels在参加Bluebird bio开发的另一种基因疗法的临床试验时,不得不面对这一问题。

 

“多年来,我一直希望有一种治疗方法能治愈我的疾病,这样我就能成为一名母亲。”Samuels补充说,“在获得治愈机会的同时,却要冒着牺牲自己认为最重要的东西的风险,这是一种难以克服的悲伤。”

 

在试验中,Vertex和Bluebird为参与者提供了保存生育能力的服务,比如冷冻和储存卵子。尽管药企支付了这笔费用,但通过体外受精怀孕和分娩也会产生另外的开销。而在商业市场环境里,类似的支持可能并不常见。Vertex在一份声明中表示,该公司正在积极探索各种选择,并致力于帮助患者获得所需服务。

 

同样患有镰状细胞病的Woolford指出,临床试验之外,患者在生育问题上得到的指导可能会有很大差异。“我们做了一些调查,发现不孕症是这些基因疗法的巨大障碍。”

 

治疗的价格也可能是一个障碍。如果以最近在美国获得批准的其他基因药物作为参照,exa-cel估计要花费数百万美元。考虑到镰状细胞病患者经历疼痛危机的高昂护理成本,保险公司通常会支付这笔费用,不过,前期费用可能仍然很大。

 

全球最昂贵药物排行版中,前五名均为基因治疗。

 

Vertex首席运营官Stuart Arbuckle认为,大多数医疗保健系统基本上都是为慢性病的慢性药物考虑和支付费用的。显然,诸如exa-cel这些“一次性治疗”确实挑战了该模式。

 

根据疾病严重程度,Vertex预计,美国和欧洲约有2.5万人将有符合标准接受exa-cel治疗。为了帮助抵消经济损失,保险公司可能会选择将支付与病人的治疗结果挂钩。Arbuckle表示,Vertex计划灵活地针对不同的付费用户,探索不同的付费模式。

 

然而,在美国,许多镰状细胞病患者都在医疗补助计划(Medicaid)的覆盖范围内,而医疗补助计划受预算和价格报告规则的限制,无法对不同收费模式进行测试。一个联邦试点项目正在计划中,可最早也要到2026年才能启动。

 

“批准并不一定意味着可以使用。”Woolford说,“这是我关心的问题:谁能真正获得这种疗法?”

 

参考资料:

What if a CRISPR cure isn’t such an easy choice?;BioPharma Dive

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