给CNS“黑洞”拍照,新技术带来哪些新机会?


 

 

人类探索大脑,如同探索宇宙,面对许多未知,重重通关,并且同样要在新技术的推动中,加深对这个领域的理解,期许新技术带来新的突破。

 

在上篇中,我们从“老药”模式切入,看见CNS新药开发中的一些误解、挑战与来自业界的回应。我们也看见CNS领域近几年的进展和突破,这些突破是新研究、数据积累以及新技术应用的共同结果。AI技术、生物标志物的发掘等,不仅成为业界研究中的重要工具,推动领域向精准医疗方向发展,也成为一些公司策略中的核心点。本篇要讨论的正是新技术给CNS药物开发模式带来的变化、机遇,以及CNS的精准之路。

 
 

 

 
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数据机遇:更快、更多选择

 

首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军曾在多个会议和报道中谈及,知识驱动型的CNS药物研发已经进入瓶颈,不断遭遇失败,现在他所推崇的是数据驱动的CNS药物研发。实际上,王拥军也是数据驱动的践行者,2009年他就应用当时还较为新兴的大数据理念设计针对缺血性脑血管病的CHANCE研究方案,而这项研究成果——卒中二级预防双抗治疗方案被很多国际上权威指南作为最高级别证据推荐,成为“金标准”。

 

数据驱动的药物开发是建立在大量数据积累的基础上,普百思创始人包杨欢告诉同写意,过去十年CNS领域积累了很多数据,以抑郁症为例,相关组学研究的论文数量翻了十倍,十年前一年只发布约100篇文章,现在每年有1000篇左右文章发布,这些数据实际上都没有怎么被挖掘,几乎没有应用在近年来获批或者处于临床后期的CNS项目中。

 

包杨欢把数据应用形象地比喻为“黑洞”拍照。天文学中,拍摄“黑洞”全景利用了十几台射电望远镜合作拍摄,之后将每个拍摄的图像和数据整合起来分析,就可以再现出黑洞的轮廓。比拟到CNS药物开发中,就是将领域中各个方面的数据搜集起来,尝试勾勒这个同样复杂、深刻的领域,来加深对其中一些特性的了解。

 

具体看来,数据驱动的CNS药物开发有很多技术手段和不同的应用方向,可以用来发现有潜力的老化合物、新靶点和新机理,也可以预测药物的联用方案以及疗效。作为重要工具的AI技术给各个领域带来突破,包括新药开发,因此不少CNS药物开发企业由此切入布局。

 

三家公司在这方面比较有代表性。成立于2019年的Neumora Therapeutics,开发了集成多种数据类型的Data Biopsies平台和识别不同患者亚型的Precision Phenotypes平台,管线中有四款产品进入临床阶段,其中进展最快的治疗重度抑郁症(MDD)产品已进入Ⅲ期临床。Neumora今年9月已经在美国纳斯达克IPO上市,目前市值18亿美元。

 

同样成立于2019年的Alto Neuroscience则是通过AI算法开发脑成像专利技术,据其官网发布信息,在200多个已获批或已用于临床研究的精神类疾病治疗药物中筛选出11种候选药物,其中3种针对MDD和创伤后应激障碍(PTSD)的药物正处于Ⅱa阶段,今年9月,公司公布了ALTO-100治疗PTSD的积极临床数据。还有较早布局AI药物发现的Verge Genomics,主要关注阿尔茨海默病(AD)、帕金森(PD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)等神经退行类疾病,其治疗ALS的PIKfyve已经进入临床阶段。

 

可以看出,这些技术平台作用下,药物的发现与推动速度是比较快的,且这样的故事很容易得到大药企的青睐。以Verge为例,其在2021年7月和礼来建立为期三年、价值7.06亿美元的合作,开发ALS新型疗法,PIKfyve就是合作的产物;2021年12月,公司完成9800万美元B轮融资,投资者就包括礼来和默克全球健康创新基金;2023年9月又和阿斯利康收购的罕见病药物开发巨头Alexion达成总金额近9亿美元的多靶点合作,以鉴别罕见神经退行性和神经肌肉疾病的新型药物靶点。

 

国内相关药企也在广泛应用AI技术。

 

福贝生物与AI技术公司英矽智能在2021年达成合作,2022年即在Frontiers in Aging Neuroscience上公布发现了28个潜在的ALS治疗靶点,其中18个靶点已在 c9ALS 果蝇模型中得到验证,在此基础上开发的FB1006已经在开展研究者发起的临床(IIT)

 

而对于今年刚成立的普百思,AI与数据应用则是更为核心的逻辑。包杨欢表示,公司的策略是以数据库作为基础,利用多组学工具,发掘一些已有的化合物,再进一步开发成CNS药物。此前上市的一些老化合物,从开发的历程来看,更多是偶然的发现,他在思考能否让发掘过程更为系统化。

 

据包杨欢介绍,建立数据库是公司今年的重点任务之一,而利用多组学数据来预测化合物的CNS疗效和副作用并进行药物筛选是最终目标。业界已经有一些数据库建立起来,为这类开发模式提供参考。比较重要的是Connectivity Map(cMAP),这是由哈佛、剑桥大学和麻省理工学院构建的基因表达数据库,针对的是已上市或者处于临床阶段的化合物。由美国国立卫生研究院(NIH)资助的NeuroLINCS项目则更有神经系统的针对性,从ALS、SMA患者获取诱导多能干细胞(iPSC)分化成运动神经元细胞系,利用OMICS组学分析获取一系列数据。

 
 
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难寻的生物标志物

 

CNS领域疾病的分型十分复杂,阿尔茨海默病、抑郁症等都有很多不同的亚型,表现有所不同。用药人群越精准,临床获益越好,在这一领域同样是专家的共识。但CNS的生物标志物远不像在肿瘤中应用普遍。

 

发现是第一个难点。有一项针对快速抗抑郁药氯胺酮疗效标志物的荟萃研究,共分析了460个血液生物标志物,最后只在纵向分析中发现,与治疗前相比,氯胺酮应答者的脑源性神经营养因子(BDNF)水平在统计学上显著增加。

 

筛选生物标志物的艰难,索元生物创始人、董事长、总经理罗文深有体会。索元自成立起,采用的策略就是引入临床失败但证明安全性的产品,通过生物标志物发现平台筛选生物标志物,然后进行再开发。CNS是其布局的一大领域。

 

2015年,索元从礼来引入第一款CNS产品——治疗精神分裂的DB103,直到现在,还没有找到有效的生物标志物。2017年,索元又从BMS引入治疗抑郁症的DB104(5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂),针对这款产品也历经3年多时间,到2020年才筛选到生物标志物DGM4。

 

索元也有肿瘤产品的布局,罗文直言,CNS生物标志物的筛选比肿瘤难多了,索元筛选生物标志物从遗传多样性的角度入手,需要进行一些数据的分析,而精神疾病药物开发的一项挑战在于临床终点的设定是打分量表,有很多主观因素影响,数据分析时要考量数据精确的问题。DGM4的发现,也是建立在DB103长期探索过程中确立了一些关键点,方法学和幸运的成分缺一不可。

 

不过,找到生物标志物只是第一步,筛选患者同样是不小挑战。罗文告诉同写意,肿瘤基因检测已经比较普遍,尤其在肺癌中,即使有的生物标志物在癌症患者中只占比1%~2%,也可以顺利完成患者招募。根据索元的研究,20%抑郁症患者有DGM4,这已经是比较高的比例,但由于该试验可能是第一次在抑郁症中使用生物标志物挑选受试者,招募患者依然非常困难。

 

相比肿瘤患者,抑郁症患者本身比较分散且对新药临床试验的了解及参与的意愿都不足,近日人民日报发布《2022年国民抑郁症蓝皮书》,数据显示中国患抑郁症人数超过9500万,这么大基数下接受药物治疗的患者可能不到10%,且DB104用于治疗难治性抑郁症(TRD),较一般的抑郁症患者更难找。DB104目前已接近完成国际llb期临床的入组,在美国、中国、加拿大50多个临床中心筛选了上千名患者,最终招募近180名患者参与临床试验。


CNS生物标志物的筛选和应用依然充满挑战,有待突破和新的探索,一款带有标志物的产品是一个方向,也有直接用于诊断的尝试。今年7月,中国香港一家生物技术公司康至德推出一款早期AD血液检测方法PlasmarkAD,包括19个血液生物标志物组合,这是来自叶玉如领导的香港神经退行疾病研究中心一项学术研究的商业化。这也从侧面印证领域内多靶点作用的特性。

 

在这两篇文章中,展现CNS药物开发的挑战、进展,一点索引、一条脉络。尽管这一领域还未走到繁荣,但得到了更多关注,产品的进展,一些固有难点的突破,在各个方向上逐步推进。这个过程中,可能面对误解,有起伏与波折,需要深入理解,更需要时间和信心。

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