螺旋上升的CAR-T:不神化、不轻易失望


 

 

11月28日,FDA宣布正在调查CAR-T治疗后发生T细胞恶性肿瘤的严重风险之后,二级市场和舆论环境以最快速度做出了反应,一词概括即“动荡不安”。

 

48小时后,恐慌情绪开始褪去——全球资本市场CAR-T细胞治疗板块从巨幅波动、普遍下跌中逐渐回升,现已基本平稳。另一边,“惊魂”、“行业大地震”和“致命危机”等说法被重新审视,一些业内专家开始用摆事实列数据的方式,告诉行业内外恐慌是一种“过度反应”。

 

恐慌背后是什么?我们需要意识到,事件本身并没有“好”或“坏”的属性。CAR-T发展至今(距离第一代CAR-T仅有30余年),并不是一蹴而就直达终点的“完美神药”,和千千万成熟或新兴的疗法一样,CAR-T一直走在“螺旋式上升”的发展路径中。

 

在与同写意的交流中,哈尔滨血液病肿瘤研究所所长、中国临床肿瘤学会(CSCO)监事会监事长马军教授提醒,“过度解读,本身就是对创新的毁灭”。对于CAR-T疗法的动荡起伏,我们需要客观看待——不神化其作用,同样不要轻易对其感到失望。FDA在发文中特别强调,CAR-T疗法总体的益处远大于风险,所以撤回已获批产品的可能性极小。

 

从临床经验看,希望也绝对大于失望。对于末线肿瘤患者,CAR-T仍是目前挽救生命最有效的手段。同写意CGT俱乐部的多位理事对此发表了看法,“FDA只是发现有T淋巴细胞的白血病淋巴细胞瘤的转化,但并不证明这是由CAR-T所造成”,“目前使用CAR-T的患者几乎都是患白血病、淋巴瘤、骨髓瘤晚期患者,生存期不超过三个月”,“对恶性肿瘤患者来说,1%以下的二次肿瘤率仍是可控可理解的”……

 

同时,也有一些更深层的视角值得我们关注,诸如技术优化与适应症选择——良性病的CAR-T使用需要更加谨慎、新一代CAR-T产品应在风险控制上进一步优化。当然,监管体系也要在技术发展中持续探索和完善,FDA对CGT产品、上市后药品的监管实践和经验值得学习。

 

 

 

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“惊魂”48小时

 

二级市场对该事件表现得很是敏感。

 

FDA开展调查的消息一出,在研相关产品的上市公司股价迅速下跌。美股公司Cabaletta Bio在11月28日的跌幅高达26.79%;国内跌幅最大的CAR-T上市公司则是港股的科济药业,跌幅超过23%。

 

手握已上市CAR-T产品的公司纷纷发出“声明”,吉利德、BMS、诺华均表示,自家产品和恶性肿瘤的发展并无直接关系。传奇生物则从临床角度进一步分析称,“即使没有进行CAR-T细胞治疗,多发性骨髓瘤患者也可能发生T细胞恶性肿瘤”。

 

科济药业的声明中也写道,T细胞恶性肿瘤在接受CAR-T治疗患者中的发病率非常低。对于多发性骨髓瘤患者,即便没有接受CAR-T治疗,因为多发性骨髓瘤疾病引起的免疫抑制、以及化疗和干细胞移植等因素,也易产生第二肿瘤,根据不同研究报道,多发性骨髓瘤患者第二肿瘤的发生率,在0.98%-1.26%之间。

 

一天过后,二级市场开始趋于冷静。11月30日,上述公司的股价缓慢攀升,收盘时均有不同程度的涨幅。

 

Cabaletta Bio 五日股市趋势图

 

科济药业 五日股市趋势图

 

事实上,目前几个已经上市CAR-T产品已披露的临床和真实世界数据,基本没有发现CAR-T直接形成肿瘤的证据。FDA不良事件报告系统(FAERS)数据显示,目前已上市BCMA CAR-T疗法治疗的多发性骨髓瘤患者中,有936例不良事件报告,其中仅有1例T细胞淋巴瘤的报告。Moffitt癌症中心的Frederick Locke在采访中也提到,“接受CAR-T治疗的患者中,T细胞淋巴瘤的发生率约为万分之1或2”。

 

FDA并未披露更多细节。不过,可以预见的是,此次事件可能会导致之后CAR-T产品的审评或审批趋严。

 

同写意CGT俱乐部理事长,中源协和CSO张宇博士回应同写意的评论诉求时说,FDA可能会审慎考虑部分已上市或者未上市产品未来从末线延展到前线治疗领域的应用,市场空间拓展的难度可能增大。并且,不排除FDA对于未来新CAR-T产品批准的安全性把控会更加严格,可能会要求更长时间、更大规模甚至RCT临床研究来证明产品的安全性。

 

恶性肿瘤之外,CAR-T在良性疾病上的扩展,也需要更多支持性证据。张宇认为,对于诸如系统性红斑狼疮等自身免疫疾病,考虑到自免疾病患者已有标准治疗和对于副作用的容忍度较肿瘤患者低,基于获益和风险的比例,如果此次CAR-T被证实具有引发恶性肿瘤的风险,那么自免适应症拓展的难度将会增大。

 

由于FDA在发文中强调了这些CAR-T疗法的益处大于风险,所以撤回这6款获批的产品的可能性极小。但行业也有所担忧,已上市产品的销售是否会受到影响?如果调查证实因果关系,是否会给产品带来黑框警告?

 

 
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不神化,也不轻易失望

 

FDA对CAR-T产品将展开调查的消息在国内引起“满城风雨”,但颇具反差感之处是,在大洋彼岸的事发当地,这一消息并未引起太多的波澜。

 

ENDPOINTS NEWS上的一篇文章中提到,“临床医生表示CAR-T的益处继续超过T细胞恶性肿瘤的风险”,这次事件并不会太多影响医生的选择。马军也向同写意表示,自己问过很多美国的教授,大家对此的态度是“知晓”,但没有太大的反应。

 

 

没有一款药十全十美,科学家们总在平衡风险中找寻一种能够较为获益的治疗方式。CAR-T的疗效在血液瘤上的效果有目共睹,虽价格昂贵,但在血液瘤疾病中仍然是非常不错的治疗方式。

 

科济药业创始人李宗海在此前的采访中称,FDA对CAR-T产品展开调查是出于对公众负责的态度,但最终还是需要做大量数据的采集分析,用数据说话,“最终还是回到数据上,这个药好不好,获益风险比是怎样的”。

 

至少目前在血液肿瘤领域,CAR-T展示了非常强大的疗效和很好的获益风险比。目前,CD19 CAR-T的mPFS是6-7个月,BCMA CAR-T的mPFS可以达到30个月,OS的时间则更长。这也是CAR-T受欢迎的重要原因。

 

即使没有CAR-T,过往的研究中已有证明,诸如烷基化剂、免疫调节药物和自体干细胞移植等治疗方法,也都与继发性癌症的风险增加有关,甚至会产生更大的临床副作用。马军表示,CGT疗法多用来治疗死亡率极高的恶性疾病的末期患者,发生二次或三次肿瘤往往在2-10年之后,发生率均在0.1%-1%之间。无论是从临床角度,还是从生命观的角度,这都是可控、可理解的。

 

由于血液淋巴肿瘤恶性程度比较高,异质性强,克隆变化也比较多,在化疗过程中会出现抑制某个克隆后,又出现了新的克隆。这个现象是否与治疗有关?马军认为,“只能说可能有关”,但因为是末期的恶性肿瘤,能让病人继续存活已是不易,所以“利大于弊”是毋庸置疑的。

 

赛赋医药首席科学家王全军也表示,FDA对于CAR-T细胞治疗后患者出现T细胞恶性肿瘤的严重风险的调查一方面充分体现了 “获益风险比最大化的研发评价思路贯穿于创新药物的整个生命周期”这一理念。

 

不过,细胞治疗、基因治疗等新兴疗法,确实存在很多未知数。

 

在这次事件的公告中,FDA指出,逆转录病毒载体的使用可能会增加继发性癌症的风险。这些是经过修饰的病毒,携带遗传负荷(此次事件里为CAR基因),并将其整合到T细胞的基因组中。纪念斯隆·凯特琳癌症中心的计算免疫学家Caleb Lareau表示,问题可能在于科学家无法精确控制逆转录病毒在基因组中的位置。

 

极少数情况下,这可能会导致CAR基因改变与癌症相关的重要基因。Lareau补充道,像CRISPR这样的基因编辑技术可能会让科学家更好地控制T细胞基因组接收CAR基因的位置。这可能允许未来的CAR-T产品将CAR基因插入“安全港”位置,而不会导致继发性癌症的风险。

 

但也有业内人士认为,CRISPR编辑系统也一样会有off-the-target的风险,人为操作不太可能完全克服这个风险,内置iCaspase 9系统可能是解决方法之一。2021年发表的一项临床研究的数据表明,iCaspase 9可用于安全改善接受抗CD19 CAR-T的患者的临床严重神经毒性。

 

慢病毒载体转导的CAR-T治疗患者已超万例,这种罕见继发性癌症发生率有科学意义,不过,还并非称得上是可以因此“失望”的证据。

 

科学技术总是在不断发展。对于从事CGT研发者来说,“可以探索更合适的递送载体,尽量避免使用整合型的载体,同时要更加重视这类药物的安全性评价工作,特别是在非临床阶段,对于潜在的脱靶毒性和插入突变的评估要做的更加充分。”王全军补充道,“这次个别患者使用自体CAR-T细胞免疫治疗后患者出现T细胞恶性肿瘤的严重风险,应该是由于插入突变引发的,虽然这种概率比较低,但也应该予以重视。”

 

 
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新疗法与监管的互生成长

 

回到本次调查起因——FDA收到了19例BCMA、CD19靶向自体CAR-T细胞免疫疗法治疗的患者出现T细胞恶性肿瘤的报告,其中一些严重患者已经住院或死亡。不良事件数据源自在研临床试验和上市后随访。

 

我们知道,FDA通常要求所有细胞疗法制造商对上市产品进行为期15年的长期研究,以监测其安全性。这次所谓的“监管惊魂”事件,只是一次“正常调查”。

 

对于已上市的CAR-T疗法,Raymond James的分析师Dane Leone在一份报告中提到,FDA对CAR-T疗法的公告可能表明“药物本身正在转化为T细胞淋巴瘤,但FDA并没有对列出的已批准的任何CAR-T疗法进行临床搁置。”可见,当前FDA撤回药物的可能性极小。

 

但对于已上市或者未上市产品从末线延展到前线治疗领域的应用,以及新适应症的拓展来说,可能将会更加谨慎。马军提醒,在实际临床中,“CAR-T和基因治疗在非肿瘤病人的使用中要极严格,包括血友病、地中海贫血症和自免疾病,要相当小心”。

 

虽然FDA的上市后调查是常规操作,于新兴疗法而言却是一个小小“里程碑”,这意味着CAR-T已经走到了一个不仅被关注“肯定因素”,也被关注“否定因素”的阶段。

 

“新赛道、新技术,行业联合监管方对其进行深入研究,这是件好事。”易慕峰创始人孙敏敏点明。监管是推动药物实现更优秀的应用的基础,马军也保持希望,“细胞治疗到现在才十几年,还有很长的时间需要科学监管”。

 

按照马军的说法,在当下的治愈率研究中,肿瘤复发需要更多被关注到,坚持长期研究。虽然治愈率有50%以上,但需要注意已治愈的病人是否有其他病变,这是监管需要严格化、科学化的地方。

 

“长期随访不能是说说而已,要有牙齿。”多名CGT专家表示,我国虽然在当下也有上市后15年随访的监管机制要求,但应以和FDA的监管细致程度齐平为目标。

 

监管一直是CAR-T领域的热议话题。目前,全球范围内尚未形成统一协调的、完善的监管体系,各国或地区都在根据自身情况探索。

 

各国监管主要分为两种路径:第一种是由药品监管部门按照药品进行监管,如美国和欧盟;第二种是采用“双轨制”,医疗技术由卫生部门进行监管,在医院直接进行临床应用,而上市产品则按照药品进行管理,如中国和日本。对于以上市为目的的细胞治疗产品,国际上通行管理模式是按照药品进行监管。

 

星尘生物首席科学官陆金华提到,“FDA非常注重CGT临床研究数据的收集分析分享,包括非常早期的临床研究数据,这是他们能及时对CGT的监管做出调整的原因之一,比如IND批准,审评标准调整,以及新出现问题的警示和应对。”

 

从监管政策层面来看,美国和欧盟均需要企业每年提交相应的临床结果报告,而我国今年在《药品附条件批准上市申请审批工作程序(试行)(修订稿征求意见稿)》中才首次明确提出这一要求。

 

各国药品上市后安全性研究的信息监管

(图源:论文《国内外药品上市后安全性监管体系及监管要求比较》)

 

从这次风波中也可以看出,FDA的药品上市后调查十分重视不良反应事件的信息收集与核查监管。而各国在此方面的监管要求差异较大——我国对个例药品不良反应报告时限和不良反应关联性评级已拟定明确标准,并且规范不良事件发生后的惩戒措施,但对于安全性研究中发现的事件信息来源、上报方式等尚未规定。

 

有学者指出,在此方面中国可借鉴日本的监管要求,从上报方式、信息严重程度分类、所指向的医学信息及上报时限(发生后15天内、30天内、定期上报)进行细致要求。

 

值得借鉴的是,日本药品上市后监管过程中不仅有MHLW、PMDA及药企的参与,医疗机构、患者乃至社会公众都能及时地参与药品安全性信息的更新过程,使社会共治在药品安全管理中发挥作用。

 

日本药品上市后安全管理措施流程(图源:行舟Drug)

 

孙敏敏指出,“行业需要联合监管方对新疗法进行深入研究”,而另一些受访者回应称,“上市后研究并不是将药企与监管方置于对立面”——我国新修订《药品管理法》也在风险管理方面提出了社会共治理念。

 

但无论是对于CAR-T这类新兴疗法,还是总体上的药品监管体系,在这一方向上,中国医药行业还有很长的路要走。

 
参考文献:
1.于玥琳,张云静,缪珂等.国内外药品上市后安全性监管体系及监管要求比较[J].药物流行病学杂志
 

2.日本药品上市后风险管理计划研究及对我国的启示;药研

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