2款国产创新药登陆美国，实体瘤疗法成“赢家”-TONACEA

2款国产创新药登陆美国，实体瘤疗法成“赢家”

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2023-12-03 12:10

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在11月FDA批准的新药中，实体瘤是一个关键词。

BMS、阿斯利康、SpringWorks Therapeutics等药企为众多实体瘤患者带来了新疗法，癌种包括非小细胞肺癌、乳腺癌、硬纤维瘤。

MNC之外，和黄医药和亿一生物自研的创新药成功登陆美国，和黄医药产品获批更是较目标审评日期提早了20多天。自2019年百济神州将泽布替尼带到美国市场以来，已经有5款国产创新药获得FDA的通行证。

登陆海外市场的好处是显而易见的。除了艾贝格司亭α注射液价格尚未披露，其余药物在美定价都远高于国内水准。刚于11月下旬公布在美售价的特瑞普利单抗，更是较国内医保价格翻了约33倍。

业内人士表示，这是由于支付环境差异造成的。国内的低定价让药企需面对成本回收的压力，而出海，毫无疑问会减轻这一压力。

得到FDA的上市批准并不是最终目标，和黄医药和亿一生物也向包括EMA等更多监管机构提交了产品数据，寻求更多市场的接纳。

Fruzaqla

第四款获FDA批准的国产抗肿瘤新药

11月9日，和黄医药的呋喹替尼（Fruzaqla）上市申请得到FDA许可，成为美国首个且唯一用于治疗经治转移性结直肠癌的三种抗血管内皮生长因子（VEGF）受体的高选择性抑制剂。

该批准通过优先审评程序，较原定的PDUFA目标审评日期2023年11月30日提早了超过20天。

呋喹替尼是一种选择性的口服VEGFR-1、-2及-3抑制剂。VEGFR抑制剂在抑制肿瘤的血管生成中起到至关重要的作用。呋喹替尼被设计为拥有更高的激酶选择性，旨在降低脱靶激酶活性，从而实现更高的药物暴露、对靶点的持续覆盖以及当潜在作为联合疗法时拥有更高的灵活度。迄今为止，呋喹替尼展示出可控的安全性特征，其与其他抗肿瘤疗法联合使用的研究正在进行中。

呋喹替尼的获批是基于两项大型III期临床试验的数据，包括：国际多中心临床试验FRESCO-2研究，其数据亦已于《柳叶刀》上发表；以及于中国开展的FRESCO研究，其数据亦已于《美国医学会杂志》上发表。上述研究探索了呋喹替尼联合最佳支持治疗对比安慰剂联合最佳支持治疗用于治疗经治转移性结直肠癌患者。FRESCO及FRESCO‑2研究均达到了其主要终点及关键次要终点，并在总共734名接受呋喹替尼治疗的患者中展现出了一致的获益。各项研究的安全性特征亦保持一致。

FRESCO-2主要研究终点结果

这两项研究的数据同样递交给了EMA和日本PMDA，呋喹替尼的上市申请已于2023年6月获EMA确认及受理。

值得一提的是，今年1月，和黄医药就与武田签订有关呋喹替尼的许可协议，并以4亿美元的首付款，刷新了中国小分子新药出海首付金额记录。根据协议，和黄医药将获得总额可高达11.3亿美元的付款，其中包括协议完成时，以及潜在的监管注册、开发和商业销售里程碑付款，并外加基于净销售额的特许权使用费。

Defencath

可降低71%的感染风险

11月15日，FDA批准CorMedix公司DefenCath（牛磺罗定和肝素）导管锁定溶液（CLS）上市，用于减少患有肾功能衰竭的成人患者通过中心静脉导管（CVC）接受长期血液透析时发生的与导管相关的血流感染（CRBSIs）。DefenCath是美国第一个也是唯一一个获得FDA批准的抗菌导管封管解决方案，预计将于2024年第一季度登陆市场。

此次批准得到了LOCK-IT-100试验结果的支持。共有806名受试者被随机分配接受DefenCath或肝素作为CLS。与对照组相比，DefenCath组的CRBSI事件发生率更低。风险比（HR）为0.29，对应于CRBSI风险降低71%。独立数据安全和监测委员会建议基于其展示的有效性以及预先设定的统计学显著性水平而提前终止研究，没有发现安全问题，不良事件与对照组相当。

DefenCath由抗凝剂肝素和广谱非抗生素抗菌和抗真菌剂牛磺罗定组成。DefenCath旨在两次透析间隔时期占据导管腔。在实验室环境或欧洲的临床使用中尚未记录到对牛磺罗定的微生物耐药性，这可能归因于其化学作用机制。

需要注意的是，该药物仅适用于通过CVC接受长期血液透析的肾衰竭成年患者。

DefenCath在“闯关”FDA的过程中并不顺利。CorMedix于2021年3月第一次收到FDA拒信，原因是FDA对第三方制造商有顾虑。2022年8月再次被拒，还是与CRO以及其肝素供应商的问题有关。2023年3月，CorMedix宣布第三方服务提供商和供应商均已根据FDA的指导实施了纠正措施。FDA于2023年6月受理了DefenCath上市申请的重新提交。

目前，该药物已在欧洲和其他地区以Neutrolin商品名上市。

Augtyro

再鼎医药拥有大中华区权益

11月15日，BMS新一代ROS1/NTRK抑制剂Repotrectinib（瑞普替尼）获FDA批准上市，用于治疗ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，商品名为Augtyro。此前，该药曾获得孤儿药、突破疗法、快速通道和优先审批资格。

Repotrectinib是Turning Point开发的新一代ROS1/NTRK抑制剂。它具有独特的结构，与靶点蛋白的结合位点位于“ATP口袋”内，并且不受多种耐药性突变的影响。因此，它能够克服多种对其它TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞，有潜力治疗ROS1阳性的NSCLC，以及ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。

该批准基于TRIDENT-1研究，在TKI初治和接受过TKI治疗的患者中评估了Repotrectinib。在TKI初治患者（n=71）中，客观缓解率（ORR）为79%，无进展生存期（PFS）为35.7个月，中位缓解持续时间（mDOR）为34.1个月。在既往接受过一种ROS1 TKI且未接受过化疗的患者中（n=56），ORR为38%，mDOR为14.8个月。在基线时可测量的脑转移患者中，在8名未接受TKI治疗的患者中，有7名观察到了颅内应答；在12名接受过TKI治疗的患者中，有5名观察到了颅内应答。

2020年7月，再鼎医药从Turning Point引进Repotrectinib在大中华区（中国内地、香港、澳门和台湾）的开发及商业化权益，首付款为2500万美元，里程碑付款最高至1.51亿美元。2022年6月，BMS以41亿美元交易总金额收购Turning Point，获得该产品。

Ryzneuta

首个依靠本土药企自有团队“攻关”FDA

全球首个双分子G-CSF-Fc融合蛋白，也是首个由本土药企依靠自有团队完成海外多中心临床试验、FDAGMP检查并推动的大分子创新药成功在美国上市。

11月17日，亿帆医药宣布，其控股子公司亿一生物（Evive Biotech）自主研发的创新药Ryzneuta（亿立舒，艾贝格司亭α注射液）正式获得FDA批准，用于治疗肿瘤患者在接受抗癌药物后出现的中性粒细胞减少症。此次获批，使Ryzneuta成为中国境内首款同时在中国、美国获批的长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）产品。

Ryzneuta是基于Fc融合蛋白技术，由CHO细胞表达的rhG-CSF二聚体，具有长效和强效的生物学特点。目前，Ryzneuta主要应用于预防及治疗肿瘤患者在接受抗癌药物出现嗜中性粒细胞减少症，可使肿瘤化疗患者嗜中性粒细胞迅速增殖和恢复，从而增强了免疫系统抵抗感染的能力，以防止患者在化疗期间死于感染或者其他相关并发症，也使得患者能完成完整的化疗周期，取得更好的抗肿瘤治疗效果。

根据公司早前发布的新闻稿，Ryzneuta已在多个III期关键性临床试验中达到了主要终点和次要终点，并充分展示其临床有效性和安全性。

今年5月，Ryzneuta在中国获批上市销售，而在此之前，亿一生物已经和中国生物制药旗下核心企业正大天晴签署商业化合作协议，共同推进Ryzneuta在国内的商业化。目前，除美国外，Ryzneuta也已顺利完成巴西、欧洲EMA的GMP现场检查。相信在未来的几个月内，Ryzneuta将有望获得更多监管机构的批准上市。

Truqap

全球首个AKT通路抑制剂

阿斯利康11月16日宣布，FDA已批准Truqap（Capivasertib）与Faslodex（氟维司群）联合用于治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者。这些患者患有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN突变，在转移性疾病中接受至少一种基于内分泌的方案治疗后进展，或在完成辅助治疗后12个月内复发。

与此同时，FDA还批准了FoundationOne CDx检测作为检测这些相关变化（PIK3CA、AKT1和PTEN）的辅助诊断。

Capivasertib是一款具选择性、靶向3种AKT激酶异形体（AKT1/2/3）的腺苷三磷酸（ATP）竞争性抑制剂。曾于今年1月获FDA授予快速通道资格，其新药申请也获得了FDA授予的优先审评资格。

在CAPItello-291试验中，capivasertib+氟维司群针对HR+/HER2-晚期乳腺癌患者具有统计学意义的无进展生存期（PFS）改善。

总人群和AKT通路异常人群的PFS获益，图源：医学界

具体来看，在289名带有PIK3CA/AKT1/PTEN变异肿瘤的患者中，接受Capivasertib-fulvestrant治疗的患者中位PFS为7.3个月，而安慰剂-fulvestrant治疗组这一数值为3.1个月。Capivasertib与安慰剂相比，将患者疾病进展或死亡风险降低50%。

对313名未带有PIK3CA/AKT1/PTEN变异肿瘤的患者进行的PFS探索性分析，显示了HR为0.79，表明总体人群中观察到的差异，主要归因于具有PIK3CA/AKT1/PTEN变异的患者群体的结果。

基于Capivasertib的优异数据，阿斯利康也向CDE递交了上市申请。2023年10月10日，CDE官网公示，阿斯利康Capivasertib的新药上市申请获得受理，联合氟维司群用于内分泌治疗期间或治疗后出现疾病复发或进展的局部晚期或转移性激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（定义为IHC 0或1+，或IHC2+/ISH-）乳腺癌成人患者。

Ogsiveo

首款硬纤维瘤新疗法

11月27日，FDA批准了SpringWorks Therapeutics的Ogsiveo（nirogacestat）用于治疗硬纤维瘤的成人患者。该公司于2017年从辉瑞剥离出来，拥有一系列罕见疾病候选药物。

Ogsiveo是首个被批准用于治疗硬纤维瘤的药物。今年2月，SpringWorks Therapeutics宣布FDA接受了Ogsiveo的新药申请（NDA），并获得优先审评资格。

Nirogacestat是一款口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂。分泌酶能够切割多种跨膜蛋白复合体，其中包括Notch蛋白。而Notch蛋白被认为能激活导致硬纤维瘤生长的信号通路。

本次获批是基于III期DeFi试验中积极数据。结果显示，DeFi试验达到了改善无进展生存期（PFS）的主要终点，且与安慰剂相比，Ogsiveo将疾病进展或死亡风险降低了71%。

Ogsiveo治疗组的确认客观缓解率为41%，安慰剂组为8%；Ogsiveo组的完全缓解率为7%，安慰剂组为0。Ogsiveo在疼痛和某些疾病相关指标方面显示出与安慰剂相比的显著改善。但该药物与腹泻、恶心、口腔疼痛、皮疹和其他副作用的发生率较高相关，42%的患者因不良事件而减量。

硬纤维瘤，也称为侵袭性纤维瘤病或硬纤维瘤型纤维瘤病，是一种软组织肿瘤。它会造成严重疼痛、内出血甚至死亡。每年每百万人中约有3-5人被诊断为硬纤维瘤。患者可能会接受“一系列治疗”，包括手术、化疗、放疗和酪氨酸激酶抑制剂，但复发率仍然很高。

据SpringWorks估计，美国每年会诊断出1000至1650个硬纤维瘤新病例。但目前，仅有6000至7000名患者正在接受积极的干预措施，更多的患者由于各种原因（包括担心治疗效果）而没有接受治疗。SpringWorks首席执行官Saqib Islam表示，根据试验数据，大约90%的临床医生会建议他们的硬纤维瘤患者改用Ogsiveo。

此外，作为BCMA联合治疗方案的一部分，SpringWorks还正在开发Ogsiveo治疗卵巢颗粒细胞肿瘤患者和多发性骨髓瘤的方法。前期研究已证明Ogsiveo可增加BCMA在细胞表面的密度，并降低可溶性BCMA的水平，从而增强BCMA靶向治疗的活性。

参考文章：

1、FDA官网

2、药明康德公众号

3、Insight数据库

4、首款！FDA批准硬纤维瘤新疗法；写意宣发

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