口服减肥药开发的头号挑战:药物耐受


 

2023年似乎是减肥药物开发的里程碑一年,不仅诺和诺德的Wegovy的市场表现突飞猛进,而且礼来的Zepbound也在年底获批并且上市,形成了与Wegovy颉颃并进的态势。
 
 
 

 

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Danuglipron壮志难酬的背后

 

然而盛世下的落寞,却笼罩着今年诸事不顺的辉瑞。他们不仅在新冠疫苗上的销售量一落千丈,就连被人们寄以厚望的GLP-1受体激动剂减肥药danuglipron(图1)也在年终遭遇滑铁卢。其每日两剂量的临床2期试验宣布终止,辉瑞不再试图进入3期临床研究。

 

图1. Danuglipron化学结构

 

Danuglipron寄托着辉瑞进军肥胖症市场的殷切希望,他们原本已经在今年年中终止了另一款口服GLP-1受体激动剂小分子减肥药lotiglipron, 将开发重心转移到已经处于2期临床的danuglipron上来。然而半年之后却再折一阵,danuglipron每日两剂的临床研究宣告终止。消息一经爆出,辉瑞的股价立即下跌5%,市值瞬间蒸发近100亿美元。在此之前,辉瑞的今年的股价的跌幅已经超过了40%。Danuglipron原本被寄以力挽狂澜、提振辉瑞股价的众望,摩根大通甚至预测danuglipron可以达到15亿美元的年销售额。但它最终却惨淡收场,只剩下了每日一剂的临床试验还在延续希望。

 

如果我们仔细分析danuglipron的数据,可以发现它的2期临床读数其实已经达到了主要临床终点。导致danuglipron这款小分子口服药壮志未酬的,实际上是并不是它的有效性,而是耐受性。

 

Danuglipron 的减肥效果符合分析师们的预期。实际上,人们即没有不切实际地巴望着这款口服小分子药物能够达到semaglutide和tirzepatide这样GLP-1多肽(tirzepatide甚至是GLP-1/GIP双受体共激动剂)的减重数据,也不会认为它在减重率上与诺和诺德的管线资产CagriSema(2.4 mg Semaglutide/2.4 mg cagrilintide联合疗法)匹敌。CagriSema作为诺和诺德研发的新一代减肥候选药,取得了32周相对基线16%的减重数据。相比之下,danuglipron在IIb期研究中实现了7-12%的减重率(取决于剂量)

 

尽管在减重率数据上落后,但考虑到这是新递送途径的减肥药,这样的减重数据是完全可接受的。毕竟诺和诺德的第一代GLP-1受体激动剂注射药物liraglutide,其最初的数据是32周较基线平均减轻6%体重。无论从哪个角度来看,danuglipron的减肥有效性是值得肯定的。

 

Danuglipron的问题出在耐受性上。尽管它也按照剂量滴定计划进行,但每日两剂的danuglipron受试者的退出率高出安慰剂队列10%。Danuglipron同样面临着semaglutide和tirzepatide同样的问题,即胃肠道紊乱。这个小分子的作用机制与semaglutide是相似的,毕竟它也是一个GLP-1受体激动剂。

 
 
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GLP-1药物耐受问题

 

GLP-1类药物已经成为2型糖尿病和肥胖症管理中的重要组成部分,通过模拟自然的胰高血糖素反应来促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素释放,降低胰岛素抵抗,并降低胃排空速度,抑制食欲,达到同时针对2型糖尿病和肥胖症的管理效果。但GLP-1药物的耐受性在临床研究和药物开发中变得越来越重要。

 
 
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药物耐受的重要性 

 

 

药物研发是一项复杂而严谨的过程,其目标是寻找能够治疗疾病、提高患者生活质量的新药物。在这个过程中,药物耐受性成为一个至关重要的因素,直接关系到药物的长期安全性和患者的整体健康。药物的耐受性是指患者在接受治疗时对药物的反应,包括对剂量的反应、不良反应的发生和程度,以及长期使用过程中的耐受性维持等方面。

 

• 药物耐受性与药物安全性

 

药物安全性是药物研发过程中的首要考虑因素之一。药物的不良反应可能对患者产生严重的影响,甚至可能导致治疗失败。因此,对药物的耐受性进行全面而系统的评估是确保药物安全性的基本步骤。在临床试验中,研究人员需要监测患者对不同剂量的药物的反应,及时发现并报告任何不良事件。通过综合评估患者的个体差异、药物代谢和药物相互作用等因素,可以更好地预测患者对药物的耐受性,从而在早期识别潜在的安全风险。

 

• 药物耐受性与药物有效性

 

除了安全性外,药物的有效性是另一个至关重要的方面。患者对药物的耐受性直接影响药物的治疗效果。如果患者无法耐受药物,可能会导致药物的中断或调整,从而影响治疗的连续性和效果。因此,在药物研发的早期阶段,就需要对患者对药物的耐受性进行仔细评估,以确保患者在整个治疗过程中能够维持对药物的耐受性,从而达到最佳的治疗效果。

 

• 药物耐受性的监测和评估

 

 

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GLP-1药物的耐受问题 

 

 

尽管GLP-1类药物在2型糖尿病和肥胖症治疗中表现出显著的效果,但其耐受性仍然是一个需要关注的问题。患者在使用GLP-1药物时可能经历胃肠道不适、注射部位反应等不良反应,这些因素可能影响患者对药物的依从性,甚至导致治疗的中断。

 

在一项研究danuglipron对于2型糖尿病成人患者的安全性、有效性和耐受性的为期16周的试验中,411名受试者参与了双盲试验,并接受了不同剂量的每日两剂的danuglipron或安慰剂。

 

在 411 名参与者中,224 名 (55%) 经历了总共 538 次 TEAE(治疗相关不良事件, treatment-emergent adverse events)。Danuglipron 组中出现TEAE 的参与者比例为 46% 至 64%,安慰剂组为 48%。因 TEAE 而停止研究药物的参与者比例在 danuglipron 组中呈剂量依赖(3%-34%,而安慰剂组为 8%)

 

在 538 例 TEAE 中,365 例 (68%) 报告为轻度,154 例 (29%) 为中度,19 例 (4%) 为重度。13 名参与者 (3%) 出现严重的 TEAE。一名参与者(80 mg每日两剂队列)发生了急性胆囊炎,发生时间为最后一次给药后的第42 天。

 

最常见的 TEAE 是恶心(Danuglipron 组为 7%-33%,安慰剂组为 3%)、腹泻(安慰剂组为 4%-18%,安慰剂组为 3%)和呕吐(Danuglipron 组为 0%-25%,安慰剂组为 0%)。产生TEAE的倾向具有剂量依赖特征,高剂量队列中发生了更多的TEAE。

 

 

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耐受问题笼罩下的danuglipron前景

 

在每日两剂danuglipron出师未捷身先死的情况下,辉瑞调集力量重点进行每日一剂的danuglipron开发研究,试图通过降低给药频率来缓解耐受问题。建立精密细致的滴定计划有可能为解决这一问提供帮助,但道阻且长。

 

每日两剂的danuglipron所遭遇的耐受性问题意味,这款口服药物在产生令人满意的疗效的较高剂量情况下,局部胃肠道的影响程度是不可接受的。为此,降低给药频率(例如从每日两剂减少到一剂),以及剂量应该会带来更好的耐受性以及更好的依从性。但这可能是以降低有效性作为代价换来的。除非每日一次口服给药能够达到与每日两次给药相似的全身药代动力学特征,否则较低的剂量和滴定方案可能会导致较差的疗效。

 

 这种耐受vs有效性的博弈,可能是所有开发口服GLP-1减肥药的开发商都不得不面对的问题。较低的口服生物利用度,导致了较高的剂量,从而产生较为严重的耐受性问题。出于安全性考虑,又要回头从剂量和给药频率的角度解决,导致药效较低。 这看上去有些像那个周而复始地推着巨石上山顶,又不得不眼见着巨石重新滚落回山脚的可怜人西西弗斯。

 

图片来源:Openclipart

 

 

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口服GLP-1前景

 

尽管口服GLP-1的开发面临的是一条路漫漫其修远兮的道路,但其回报无疑也将是诱人的,这也解释了为什么诺和诺德和礼来这样的GLP-1领导者,在坐拥金山的同时仍然“咬定青山不放松”地抓紧开发GLP-1的口服药版本。

 

事实上,不仅诺和诺德和礼来双巨头在行动,GLP-1口服药物领域仍然在不断见证着新人。罗氏就是新入局的代表,他们通过27亿美元收购Carmot Therapeutics Inc. 及其I期口服肠促胰岛素 CT-996的方式,抄近路驶入了口服减肥药赛道。

 

在诸侯们大干快上的同时,人们必须意识到,口服GLP-1药物已经有了一个先驱:诺和诺德的口服semaglutide药物Rybelsus。同Wegovy和Ozempic一样,Rybelsus包装的也是semaglutide,通过使用渗透增强剂SNAC(图2)实现口服递送,针对2型糖尿病患者。

 

图2. SNAC化学结构。

 

Rybelsus是第一个也是目前唯一一款口服肠促胰岛素药物(GLP-1是肠促胰岛素的一种)。Rybelsus于2019年被FDA批准,实现了GLP-1药物开发的里程碑事件。目前不同剂量的Rybelsus理所当然地被诺和诺德用于肥胖症疗法的开发。

 

诺和诺德正在等待Rybelsus的OASIS 临床研究数据。OASIS包括一系列研究,针对的是不同地区(包括东亚的其它地区亚群和中国亚群)的肥胖症患者,剂量大多为50 mg。值得注意的是,OASIS-4 试验使用的是25 mg Rybelsus口服药,其数据应该在2024年上半年公布。如果有效性和安全性方面都到达了令人满意的程度,Rybelsus可能会在一年后获得批准,用于肥胖症的治疗(可能会使用不同的商品名)

 

图3. 礼来小分子口服GLP-1候选药orforglipron化学结构。

 

礼来的GLP-1口服候选药是一款小分子药物Orforglipron(图3),而不是他们的多肽tirzepatide。分析师预测,到 2028 年orforglipron 治疗糖尿病的销售额将达到 13 亿美元,治疗肥胖症的销售额将达到 5.25 亿美元。

 

在开发口服GLP-1受体激动剂药物的道路上,人们似乎应该达成共识,指望口服版本具有与皮下版本相同的耐受性和功效的期望现阶段可能是不现实接受现实,或许意味着战略的重新部署:口服药物针对高BMI,但没有患糖尿病或高血管风险的患者;而更有效的注射剂针对糖尿病、临床肥胖症患者,以及预防心血管疾病这种分而治之的策略虽然没有那样大辟天下寒士的通透,但可能是目前走出口服GLP-1药物开发困局的一种可行方案,同时可以为口服GLP-1药物的开发上节约大量资金。

 

参考文献:

1.Smith, A. Stock Watch: GLP-1 Expectations Dashed. Scrip. 12. 12. 2023.

 

2.Efficacy and Safety of Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 Diabetes. A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023;6(5):e2314493. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.14493.

 

3.McConaighie, A. Roche Looks To Muscle Into Obesity Market With $2.7bn Carmot Buyout. Scrip. 04. 12. 2023.

 

4.Cairns, E. Time For Oral Incretins To Prove Their Worth. Scrip. 05. 12. 2023.

 
 

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