一款补体首创新药的蒙难与救赎


 

作为一家专注于补体系统研究的Biotech来说,Apellis是幸运的,旗下两款商业化产品都成为各自领域的首创新药。

 

但这种突破,并没有让Apellis高枕无忧。更加不幸的是,除了要面对激烈的同类竞争外,曾入围2023年Evaluate Vantage“十大重磅新药榜单”的Syfovre,市场的开拓并不如料想的顺利。

 

12月中旬,Apellis在一份声明中,透露了Syfovre遭遇的最新阻碍。此前,Apellis向EMA递交了该药治疗由年龄相关性黄斑变性(AMD)引起地图样萎缩(GA)的上市申请。根据EMA人用药品委员会(CHMP)的投票结果,专家持对此持负面态度。

 

如果按照通常的做法,明年初EMA将很可能拒绝Syfovre登陆欧盟市场,那无疑是这款在FDA拿到“全球首款减缓GA进展药物”之名的商业化产品一次重大的受挫。

 

EMA之后,Apellis制定的时间表显示,2024年上半年,Syfovre也将陆续得到加拿大、澳大利亚、瑞士和英国药监机构的答复。Apellis手头现金充足,但想要长跑下去,这些美国之外的市场并非可以置之不理的存在。

 

Syfovre迈出美国的第一步眼看就要被拦下,Apellis暗示了自己会“死磕”到底。

 

 

 
1
一路坎坷的首创新药

 

成立至今近15年的Apellis,致力于通过对免疫系统的重要组成部分——补体系统进行调控,以治疗那些存在高度未满足需求的疾病。2017年11月,Apellis完成1.5亿美元IPO。

 

目前,Apellis潜心研究的C3补体抑制剂pegcetacoplan,已成功采用包括Syfovre在内的商品名,推向两个空白市场。

 

Pegcetacoplan是一种多肽物质,包含两个相同的二硫键环肽,通过900个结构单元的PEG(聚乙二醇)链接。作为一款补体抑制剂,pegcetacoplan可特异性地与补体C3和C3b结合,用于治疗补体介导的相关疾病。

 

2021年5月,pegcetacoplan最初以Empaveli被FDA批准上市,用于治疗初治阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)成人患者,以及先前接受C5抑制剂治疗的PNH患者。不到2年的时间,Syfovre也在美国获批。

 

Syfovre每瓶定价为2190美元,今年第一季度的销售额就有1800万美元,第二季度更是飙升至6700万美元左右。

 

然而,就在大家期待第三季度依然能看到Syfovre带来惊喜时,严重致盲的副作用事件,当头浇下一盆冷水。

 

7月中下旬,美国视网膜专家协会(ASRS)安全委员会发现,接受Syfovre治疗的患者存在视网膜血管炎病症,并对此进行了通报。随后,Apellis确认Syfovre出现7例罕见但严重的副作用事件。这7名患者出现的副作用为“视网膜血管炎”,其中4例被诊断为“闭塞性”,即流向视网膜的血液被阻断,属于一种可能致盲的严重眼部炎症。

 

8月,Apellis发布调查结果,将安全问题归咎于有缺陷的针头,而非治疗方法。调查发现,部分注射器中19号过滤针的内部结构有变,Apellis随后建议,立即停止使用19号过滤针。

 

市场似乎接受了这个解释,因而第三季度,Syfovre销售额增幅虽不及前一个季度,但依然有所增加,总共卖出7530万美元。

 

FDA在12月初更新的安全说明,某种程度上也为Syfovre站了台。对于之前备受关注的视网膜血管炎病例,新增说明部分并不如之前大家预想的那般措辞严厉——FDA并没有给予黑框警告,只是做了相关风险提示。

 

 

那么,危机解除?非也。安全与有效可谓两个层面的问题,而EMA的诘问明显指向后者:Syfovre在治疗上提供的益处水平,是此次EMA担忧的重点。

 

FDA之所以批准Syfovre,是出于其在试验中能够减缓眼部病变的增长,但从逻辑上说,这种减缓能否证明有助于保护视力,至少EMA提出疑问。Apellis回应说,在多个事后III期分析中,Syfovre保留了更长时间的视觉功能,但欧洲的审查人员并不买账。

 

11月美国眼科学会(AAO)年会上,Apellis还公布了GALE扩展研究的数据。结果显示,Syfovre注射治疗效果逐年增加,并且第3年黄斑非中心凹病变增长减少了40%以上。

 

 

图源: 青少年黄斑变性关爱中心
 

对未经治疗的同侧眼进行的分析,进一步验证了第3年观察到的治疗效果。双侧GA患者双眼的病变生长速度相似,同眼分析是评估治疗效果的一个重要补充对照。

 

波士顿眼科顾问公司视网膜服务部主任兼视网膜研究主任Jeffrey S.Heier也肯定了Syfovre的治疗效果,“这些3年数据进一步巩固了每隔一个月注射一次和每月注射一次pegcetacoplan的长期持久性,包括随着时间的推移逐渐增加的治疗效果”。

 

尽管如此,Apellis首席执行官Cedric Francois称,“审查人员们没有接受我们的观点,也没有接受我们的专家顾问所同意的明确证据,即治疗的功能性益处”。他认为,鉴于现有工具和措施的局限性,评估药物对GA患者视力的影响极其困难,将这个作为主要指标进行后期研究是“不可能的”。

 

Apellis预计,EMA将在2024年1月的会议上对Syfovre采取否定意见。不过Apellis也表示,如果申请确实被否决,他们将会对该结果提出上诉,并寻求重新审查。

 

 

 
2
依然是“全村”的希望

 

Apellis对于Syfovre的坚持,显然是可以理解的。较之Empaveli,Apellis认为Syfovre现阶段表现出更大的潜力。

 

作为首个用于治疗PNH的C3靶向疗法,Empaveli的销售额一直比较平稳。该药上市后的第一年销售额为6500万美元。今年上半年,Empaveli在美国创造了4270万美元的产品净收入,第三季度销售额为2390万美元。

 

Apellis Q3财报,图源:Apellis官网
 

未来,Empaveli在PNH领域还将面临更激烈竞争。罗氏的抗C5单抗crovalimab已申报上市,再生元/Alnylam的抗C5单抗pozelimab和RNAi疗法cemdisiran、阿斯利康的补体D抑制剂danicopan和ravulizumab皮下注射制剂、诺华的补体B抑制剂iptacopan等药物均处于III期临床阶段。

 

而Syfovre可见范围内的实质竞争对手,目前仅有来自安斯泰来子公司Iveric Bio开发的同适应症产品Izervay。

 

在Syfovre获批半年后,Izervay也被FDA批准用于治疗AMD引起的GA。Iveric声称,Izervay是第一个在两个III期试验中显示在12个月的主要终点上显著降低GA进展率的药物。

 

9月,Iveric公布了Izervay用于治疗上述适应症III期研究的24个月结果。

 

相比于安慰剂组,受试者在接受眼部注射Izervay治疗24个月时,Izervay组GA的病程得到明显延缓。安全性方面,未发现新的安全性信号,仅有两例受试者出现眼内炎,Izervay组患者脉络膜新生血管(CNV)发生率为12%,安慰剂组的患者为9%,总体与12个月的安全性相似。

 

安斯泰来已准备向FDA递交该试验数据以扩大Izervay的标签。Apellis自然也不能闲着。

 

为了集中资源在Syfovre上,今年夏天的副作用事件之后,Apellis表示,正在重组并裁员25%员工(约225个工作岗位),预计到2024年通过重组将节省高达3亿美元。

 

Francois称,公司正在积极采取行动,从而增强投资增长机会并实现长期成长,包括最大限度地利用Syfovre带来的重大机遇。这些举措有望使Apellis处于更有利的地位,虽然目前采取的措施是困难的,但也是必要的决定。

 

从今年第三季度财报来看,Syfovre的负面新闻确实对销售额造成了一定冲击,不过后续平稳上升的趋势图,应该让Apellis宽心不少。

 

Apellis Q3财报,图源:Apellis官网
 

在研发战略上,pegcetacoplan依然是重点。Apellis计划优先开发用于治疗免疫复合物膜增生性肾小球肾炎(IC-MPGN)和C3肾小球病(C3G)的系统性pegcetacoplan药物,这两种疾病是尚未获得批准治疗的罕见肾脏疾病。Apellis预计,2024年发布的III期VALIANT试验数据,有望支持该药物在肾脏疾病中的疗效。

 

与此同时,Apellis取消了两个涉及沉默RNA与系统性pegcetacoplan组合的临床前开发项目的优先顺序,APL-1030(未公开适应症)和APL-2006(GA和湿性AMD)

 

 

Apellis在研管线,图源:Apellis官网
 
参考文献:
1、逃出专利悬崖:从安斯泰来史上最大收购案说起;同写意
 

2、Apellis裁员25%,重磅押注资源到GA药物上;同写意Biotech

 

3、眼科畅销药躲过安全风暴;生物制药小编

 

4、Apellis eye drug likely to be rejected in Europe, company says

Recommended content

Contact us

Address:Room 62, 6th Floor, Building 1, Zone 1, No.186 South 4th Ring West Road , Fengtai District, Beijing

Tel:010-83634390

Address:Address:Room 1704, Building E, Nanotechnology Park, SIP, Suzhou, Jiangsu Province

TONACEA

图片名称

XIEYI Release

图片名称

TONACEA Biotech

图片名称

TONACEA Micro Service

图片名称

©2022 TONACEA(beijing)Technology Development Co., Ltd