“不容忍失败”:首款CRISPR药物的口述历史


 

 

2012年,Science的一篇生物医学研究论文在最后一行预写了即将到来的科学革命——一种古老的细菌防御系统,有着被改造成“基因靶向和基因组编辑应用”的巨大潜力。
 
过去10年证明,这种灵活而强大CRISPR的细菌防御系统,的确是基因编辑工具的基础,使科学家能够重新构想如何治疗疾病。这也孕育了一代又一代的新生物技术公司,逐步成熟的技术现已转化为可以关闭或打开基因的药物,甚至直接重写DNA编码。
 
12月15日,紧随英国和美国监管机构的脚步,EMA人用药品委员会(CHMP)发表了积极的意见,并建议授予Casgevy有条件的上市许可,用于治疗镰状细胞病(SCD)和输血依赖性β地中海贫血(TDT),预计EMA在2024年2月做出最终决定。从历史经验上看,EMA大部分时候会跟CHMP保持一致。
 
Casgevy是由CRISPR Therapeutics和Vertex联合开发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法。此前的11月16日,英国药品和保健产品监管机构(MHRA)就已批准该药的有条件上市许可,用于治疗SCD和TDT。半个月后,FDA也通过SCD适应症的上市申请。
 
对于SCD患者来说,未来已至。哈佛医学院儿科教授Stuart Orkin认为Casgevy的批准之旅是一个关于科学发现、大胆赌注和坚定毅力的非凡故事,为记录CRISPR里程碑式的研究发现过程,Orkin特发一篇研究概述。Orkin说:“在学术界,我们做发现。而生物技术制药企业的作用是将这些发现转化落地。”
 
Casgevy的成就比往常的生物技术落地转化发生得更快——在其他医药技术领域,科学突破通常是一个漫长而艰巨的过程。
 
例如,Alnylam Pharmaceuticals是一种被称为RNA干扰的基因沉默药物制造方法的先驱,它曾花费16年时间才将一项学术发现转化为RNAi药物。而CRISPR Therapeutics仅在成立10年后,就推动Casgevy获批了。
 
Alnylam的创始人、CEO John Maraganore认为,CRISPR Therapeutics为基因治疗新模式打开了大门。
 
不过,现在说Casgevy的完全成功还为时尚早。CRISPR技术面临着专利战与脱靶引起的安全恐慌问题。今年2月,CRISPR基因编辑疗法的明星公司Intellia Therapeutics透露,其合作伙伴诺华已经停止了早期人体测试中SCD药物的研究。
 
为能更加深入了解Casgevy背后发展历史,Biopharmadive特邀请近20位科学家、高管、医生和SCD患者进行采访,经他们口述,记录首款基因编辑药物Casgevy变为现实的故事。写意君特此整理,以飨读者。
 

2015年,CRISPR研究员在德国布伦瑞克亥姆霍兹感染研究中心的实验室

 

 

 
1
开端 (2012 - 2015)

 

 

众所周知,Emmanuelle Charpentier、Jennifer Doudna、张锋等人,因为CRISPR技术引发了一场相关专利竞赛。同时,由于背后潜在的产业价值,科学家、投资者和高管们开始制定CRISPR技术商业计划,并创办基因编辑公司——可以看到,Caribou Biosciences、CRISPR Therapeutics、Editas Medicine和Intellia Therapeutics等Biotech层出不穷。

 

虽然很多人都了解CRISPR是一个重要的生物技术新工具,但无论对于它的应用速度和广度,还是与锌指和TALEN等现有编辑技术的比较,每个人都有不一样的见解。

 

 

SIMEON GEORGE(SR ONE CEO):2012年,Charpentier和Doudna发表了第一篇有关CRISPR的论文。在最初的一段时间内,人们显然感觉到CRISPR可能为医疗界带来技术变革。它有可能采用这种激光引导的方法来实现治疗、修复和治愈的可能,这让我们产生了一种“惊奇感”。

 

Rachel Haurwitz(Caribou Biosciences CEO): 对比锌指和TALEN技术,投资者认为实现基因组编辑是一件非常困难的事情。

 

在那个时候,你基本上必须拥有基因组编辑博士学位才能做到这一点。即使在那些更有创造性地思考的人中,许多人也只期待一个或少量的相关用例,而不是这个令人难以置信的广泛工具箱。老实说,我所得到的结果远远超过了我当时所能描绘的蓝图。甚至,由于未来蓝图太过于广泛,许多人认为它不可能是真的。

 

Rodger Novak(CRISPR Therapeutics联合创始人兼CEO):CRISPR论文发表时,是出现了一些“信徒”。但对于整个医药行业来说,CRISPR技术太过概念化,一开始就要说服人们相信这是可以实现的,尤其是风险投资公司,其实是相当困难的。

 

如果我们只有CRISPR技术,这将是艰难的,但是凭借mRNA,我们有更便宜的基因测序机会。

 

CRISPR Therapeutics联合创始人Rodger Novak

 

Nessan Bermingham(ATLAS VENTURE驻地企业家):如果CRISPR在10年、15年或20年前就已经存在,我不确定我们是否会受到如此关注,因为,彼时的基因药物像小干扰RNA疗法或反义寡核苷酸等,基因治疗还尚处空白。时机非常重要。

 

Shaun Foy(CRISPR Therapeutics联合创始人):在创业初期,我们都认为实现CRISPR需要走过更长的周期,并向Nessan Bermingham、Versan抛出了橄榄枝。

 

当时的医药环境十分复杂。人们为基因治疗的新技术前景感到兴奋,自然而然地吸引了一些重要的专家,以及一些对建立公司感兴趣的不同投资者,同时非常复杂的特性也有相对应的复杂知识产权问题。

 

Nessan Bermingham:事情发展到了一个地步,很明显,Versant和Atlas条款清单的不同对如何建立公司的愿景就有不同,这导致合作交易的竞争更加激烈。我花了大量时间与团队一起开始为公司制定整体初始战略。他们真正关注的领域之一是离体应用,也就是Casgevy的设想。但我也希望能看到我们在体内使用场景。

 

Shaun Foy:我们曾以为Atlas会在2013年10月为我们进行融资,但最终没有实现。Versant起初就非常热衷于为这个“故事”提供资金。由于我们与Versant内部有更深层次的关联,几个月后,Versant决定独家投资。2014年底,正处CRISPR热潮中,我们积极向其他人推销来吸引投资。我们大约有10个主要投资者。而Nessan则在此时创立了Intellia。

 

Nessan Bermingham:在我的角度看,是由于Versant支付的费用超出了我们预期,并以一种对创始人有吸引力的方式构建了交易。

 

Simeon George: 在与CRISPR Therapeutics的创始人第一次会面后,很明显这是值得投资的公司。总的来说,每个人都在使用相同的技术,但CRISPR Therapeutics创始人的愿景是,希望成为第一家真正开发药物的公司。他们没有“爱上科学”,而是对产品开发路线非常明确。

 

2015年,Vertex Pharmaceuticals的一名科学家

 

 

 

 
2
规划路线 (2014 - 2016)

 

 

数以千计的人类疾病是由基因突变引起的。从理论上讲,CRISPR为研究人员和制药商提供了解决许多问题的方法。但是该走哪条技术路径?CRISPR Therapeutics、Editas和Intellia很早就做出明确选择。

 

CRISPR Therapeutics的首选适应症是SCD和β地中海贫血,这两种疾病都是由血红蛋白(一种重要的携氧蛋白)遗传密码错误引起的。在CRISPR被发现之前,Stuart Orkin就已经发现了基因BCL11A是这类疾病的“元凶”,也为CRISPR Therapeutics提供了有价值的“路线图”。

 

 

Rodger Novak:CRISPR是一项全新的技术。正如一些人所说明的那样,它不像编辑Word文档一样,还有更多的复杂性。因此,我们一开始就问的一件事是,我们怎样来降低复杂性,同时解决此类重要且未满足的医疗需求?

 

我们聘请了一家专注于此类问题的公司。三四个月后,他们提出了10多个不同适应症的建议。但我没有在这些疾病中选择,而是打算专注于SCD和β地中海贫血,并以简单为由说服了董事会。

 

此外,没有学术界的创新,就没有新机会。我们在CRISPR Therapeutics内部建立了一个非常强大的研究组织——如果我们不掌握技术,几乎完全依赖学术界的创新,我们就没有机会。

 

Sam Kulkarni(CRISPR Therapeutics首席商务官):我们已经看到许多平台公司的生死取决于他们对营销策略的选择。很明显,体外治疗更有可能起作用,因为遗传学是已知的,风险更小。

 

Tirtha Chakraborty(CRISPR Therapeutics血液学负责人):平台建成后,我们开始临床前开发工作,但彼时药理学模型并不存在,我们必须从头开始构建它们。回想一下,尽管当时有很多东西是不存在的,这一切依旧发生了,还是非常不真实。

 

CRISPR Therapeutics首席商务官和前首席科学官

 

Shaun Foy: 出于各种原因,我们希望将重点放在体外的基因敲除策略上,主要是为了消除技术风险。我们选择那些基因编码错乱较少且明显的、有高度未满足的医疗需求的疾病。例如HIV中的敲除CCR5和敲除BCL11A。为此,我们还与Glied就淘汰CCR5的想法进行了初步对话。

 

Bill Lundberg(CRISPR Therapeutics首席科学研究员):我们一开始并没有对这个技术平台感到敬畏。我们从:我们想要解决的医疗问题是什么?让我们真正真正理解它。五十年的镰状细胞和β地中海贫血研究确实表明了这个问题是什么。这是最容易理解的疾病之一。

 

Simeon George:公司和创始人正在密切关注一些企业动态。我们也在等待,并试图思考如何优先考虑“唾手可得的果实”。事后看来,一切看起来都很明显,但当时,每个决策都存在风险。

 

Bill Lundberg: 我们完全了解SCD和β地中海贫血疾病的生物学和病理生理学。从机制出发,知道我们必须改变什么。然后,这就只是一个药物工程学问题。对于一个非常复杂的系统,我们需要简化它。任何复杂性都等于风险。它实际上归结为尽可能多地承担风险,例如如何将细胞从体内取出。

 

问题还是出现了——我们不确定在哪里编辑。尽管做了一些令人难以置信的大型试验,研究了大量的可能性,还同时针对许多不同的特性进行优化,但仍有问题摆在我们面前,包括使用哪个指南?需要制作合成指南吗?要转录吗?需要在前面放一些“时髦”的核苷酸吗?如何将其引入细胞?

 

彼时,我们不知道这些可以归结为两种不同的方法,但彼时出于各种原因,我们仅仅提出了锁定加工和制造的需要,也牵扯出来关于是否要多花数百万美元,我们还为此发生了巨大的争论。

 

融资方面,在第一年,我们就碰壁了。投资者说:“这仅仅是一篇Nature学术论文,但这不是药。”随着科技的颠覆,突然间,我们有了大量的“顺风”,这对之后的融资环境也有着很大的帮助。

 

大部分压力来自其他公司,他们声称将从根本上改变世界。“Editas将治愈所有疾病,他们从眼部疾病开始——也许我们应该研究眼病。但这种压力是很难承受的。这需要一种信仰——你必须相信你走这条路的原因,保持专注并持续交付。”

 

 

 
3
CRISPR的“狂野之旅”(2015-2019)

 

 

CRISPR基因编辑的前景和赞誉,某种程度都让FDA对CRISPR Therapeutics及其同行的审查更加严格。

 

在Biotech成立的最初几年,加州大学伯克利分校、麻省理工大学Broad研究所和哈佛大学之间,就谁发明了这项技术展开激烈的专利争夺战。这分为两个阵营:CRISPR Therapeutics和Intellia与加州大学伯克利分校结盟、Editas与Broad研究所结盟。

 

另一方面,这些公司还面临着有关基因编辑对社会影响的问题,以及承受来自投资者在准备首次公开发行股票的资本市场压力——一旦上市,他们的股票就会因学术研究结果、CRISPR的安全性问题或延迟进行临床试验的消息而上下波动。

 

 

Simeon George:在早期,知识产权财产以及如何起诉是棘手话题,但我们始终都觉得这个问题会得到解决。如果你看一下单克隆抗体的发展历史,你就会知道:一般来说,公司可以共存,无论是通过交叉许可还是通过特定的成分专利来覆盖靶标。

 

CRISPR Therapeutics首席执行官Sam Kulkarni

 

Sam Kulkarni(CRISPR Therapeutics首席执行官):人们将其称为“价值数十亿美元”的知识产权之战,但这并不能反映实际将要转移的内容。我们通过Alnylam的故事和围绕RNAi的专利战证实了这一点。

 

我相信,这些风波终将成为CRISPR故事的一个“脚注”——如果你看看现在的抗体药物,还有人还记得当初的知识产权之争吗?

 

Simeon George:关于CRISPR的一切都以一种不寻常的方式得到了提升、加速。非专业观众对CRISPR和正在发生的事情都会有一定的了解。

 

Bill Lundberg:伦理是我们经常讨论的另一个话题。我们是否有道德基础来继续提供这些疗法?世界其他地方会如何看待道德规范?美国参议院会突然决定这是一项可怕的技术并将其全部关闭吗?所有相关领域都存在着很大的不确定性。我们就此咨询了斯坦福大学的一个伦理中心。

 

Nessan Bermingham(Intellia Therapeutics首席执行官): 美国情报界发表了一篇关于生物恐怖主义和CRISPR威胁的文章。我们花了很多时间来研究这个问题以及围绕它的影响。一时间,它确实成为了困扰我们的一大问题,以至于我们重新考虑过其是否真的会阻止推动CRISPR技术的发展。

 

Sam Kulkarni:这无疑是一次疯狂的旅程。由于学术出版杂志中提到的负面问题,我们的股票一路下跌。但是我们仍坚持给一些患者给药,这很关键——在早期,很难找到可以接受新平台、新技术、未经证实的前沿技术的患者。

 

2017年,Vertex Pharmaceuticals总部大楼。

 

 

 
4
“强大的伙伴关系”(2016 - 2021)

 

 

风险投资家并不是唯一看到CRISPR价值的人。其他大型制药公司迅速获得该技术的许可,并与CRISPR Therapeutics、Intellia和Editas合作。

 

 

 

Stuart Arbuckle(Vertex首席商务官): 我们很早就意识到这将是一项“世代相传”的技术,并希望与其他生物制药公司合作。

 

David Altshuler(Vertex首席科学官):我们之所以选择CRISPR Therapeutics,是因为我们认为它最适合Vertex。当我加入Vertex时,前CEO Jeff Leiden和我谈到了SCD中的商业机会。

 

Sam Kulkarni:逻辑是,这都是新鲜并且棘手的,如果有来自双方的聚焦压力,可能会出现一个更好的产品。我们知道通过审批开发这项技术,意味着将花费超过10亿美元。我们如何筹集资金?出于策略考量,打算和Vertex五五分成。

 

我认为Vertex最初想获得该技术的许可,他们想把它做成自己的产品,类似于渤健对Sangamo Biosciences所做的那样。但是,对我们来说,五五分成的合作伙伴关系更有意义,因为我们可以带来更多价值,并能确保我们对项目的进展有很大的所有权。

 

Nessan Bermingham: 拜耳、Vertex、再生元、诺华等纷纷向CRISPR技术公司抛出意向,他们在如何推动这一技术进步的逻辑上是一致的。我们花了很多时间与Vertex交谈。最终,CRISPR Therapeutics与他们达成了交易。回想起来,我们在Intellia的重点是体内应用,而CRISPR Therapeutics更专注于体外应用。

 

 

Vertex Pharmaceuticals首席科学官David Altshuler

 

David Altshuler:在所有基因药物中,批量递送都非常困难。在SCD中,则可以进行离体基因编辑。

 

Rodger Novak:当你进行这样的合作时,许多因素都会发挥作用。投入不能只是经济上的,还有授权回报。尽管Vertex纯粹是小分子公司,但他们有一个非常敬业、聪明的团队,很明显Vertex想进入递送载体这个领域。

 

Bill Lundberg:作为一家小公司,我们资金、经验和专业知识有限,已经倾向于与另一家公司就基因编辑机会达成协议,但是在Vertex那里会得到一种联系和欣赏,因为Vertex认识到人类遗传学的力量,是治疗SCD和β地中海贫血的基础。

 

Bastiano Sanna(Vertex细胞和基因治疗主管):作为一种策略,我们只研究已知、潜在的机制或病因的疾病。

 

SCD就是其中之一,它是医学史上最古老的遗传病。众所周知,我们也知道,如果你增加胎儿血红蛋白的水平,你几乎可以摆脱所有的镰状细胞。

 

我们选择非病毒递送技术,原因有三。一是它的精确性。只针对基因组的一个特定区域,这当然会对安全产生影响,因为你在切割DNA。二是功效。第三是坚持不懈,因为一旦敲除了基因,SCD就可以永久被治愈。

 

Vertex已经做到了这一点,这给了CRISPR Therapeutics很大的力量。2021年,在与CRISPR Therapeutics合作六年后,Vertex修改扩大了他们的合作,支付了9亿美元以拥有更大的利润(和成本)份额。

 

Sam Kulkarni:我们意识到,进行商业化就意味着我们必须雇用200名商业人员并改变我们的运营方式。Vertex已经拥有成熟的足迹和能力将其商业化,并为CRISPR Therapeutics带来了大量的资金和金钱。

 

 

 
5
测试与结果 (2019 - 2023)

 

 

2019年初,CRISPR Therapeutics和Vertex用Casgevy治疗了首例β地中海贫血患者。不久之后,他们治疗了第一位SCD患者。经过多年的临床前研究和生产准备工作,这一里程碑已经到来——虽然希望很高,但彼时的结果还并不确定。

 

随着时间的流逝,早期结果逐渐显现出来,两家公司在研究中招募了更多的患者,以测试该药物在两种血液疾病中的疗效。

 

 

SARAH CANNON研究所血液学家曾表示,Casgevy的临床前数据看起来不错。但在制药过程中,临床前数据并不总是能成功转化应用于人类。Simeon George看到数据后,也惊掉了下巴。他认为,这不亚于直接改写医学教科书。Simeon相信这项技术,科学家无疑正在取得飞跃,但人们更愿意持谨慎乐观态度。

 

试验的过程是煎熬的。Sam Kulkarni表示,你找到一个病人,然后你必须收集他们的细胞,进行制造并给药,开始了将近6个月的“旅程”。大约两三个星期,你却不知道制造过程如何。关键部分是确保我们生产了药品,这也是最令人伤脑筋的部分。

 

第一个接受Casgevy治疗的患者Victoria Gray表示:“我不想等待。我有一种紧迫感,因为我的生活很艰难。我的孩子们开始害怕我死去。”但治疗的开始很艰难,由于准备化疗,患者还经历了疼痛。“我没有立即感觉到变化,大约8个月后,我才感觉到真正的不同。但在那8个月里,我没有去医院。”

 

Rodger Novak:在对第一位患者进行大约3个月的治疗后,他们的胎儿血红蛋白水平远高于我的预期。然后我对下一个数据点的到来感到非常紧张。我们需要确保效果更持久。

 

而当Sam Kulkarni看到超过3名患者的9个月数据时——Casgevy似乎成功了。

 

Katherine High(CRISPR Therapeutics董事会成员): 在董事会层面,可能有更多的讨论,不是关于数据的质量,而是关于提供产品的最佳方式。

 

在美国,每年有100,000人患有SCD。在这些人群中,CRISPR Therapeutics真正做到了临床执行、放大、质量控制和安全性等等,Stuart Orkin也给予其充分的信任。

 

此前,Victoria Gray每4到6周都要去医院放置一根导管,抽出4到5个单位的血液,然后更换血液以保持健康。“我不再需要这样做了,现在我的血细胞计数保持稳定。而且我完全不会因SCD而感到疼痛了。”Victoria说。

 

1972年,在显微镜下观察了SCD患者的新月形红细胞。

 

这不是一个CRISPR的故事,CRISPR只是达到目的的一种手段。正如BeamCEO John Evans所说的那样,这对SCD患者来说,并不是旅程的终点,而只是一个期待已久的开始。

 

参考资料:

Sickle cell pipeline narrows as gene therapy developers rethink research plans;biopharmadive

 

‘No tolerance for failure’: An oral history of the first CRISPR medicine;biopharmadive

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