回顾2023：那些值得被记住的医药大事件-TONACEA

回顾2023：那些值得被记住的医药大事件

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2023-12-23 22:45

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在后新冠时代，被寄予“新生”希望的2023年变得更好了吗？

GLP-1的大势崛起、“基因剪刀”CRISPR的首款获批、ADC领域的天价并购......这些技术突破和新的合作铺就了一座座里程碑，产业界看到了依旧能够憧憬的未来。

但同时，一次次刷新的“最贵”疗法让CGT市场有些“疲惫”，FDA对加速批准、临床终点等提出的新调整也对后续产品进行了更严格的规范，更遑论FTC、IRA等监管的要求，药企们“有苦难言”。

这是最好的时代，也是最坏的时代。12月20日，Endpoints发文讨论了医药领域有哪些策略或机制可视为下一个增长点？又有哪些道路是走不通的？写意君特梳理其中几条企业相关信息，希望通过这些企业的失败与成功经验，窥得一些营销想法、投资倾向以及对未来医药的预测。

跳板趋势

渤健与卫材

7月6日，Lecanemab （仑卡奈单抗）获FDA完全批准，用于治疗早期阿尔茨海默病（AD）。该药是一款由渤健和卫材联合开发的靶向β-淀粉样蛋白新药，适用于患有轻度认知障碍或轻度痴呆的成年阿尔茨海默病患者。值得注意的是，这是近20年首款获完全批准批的AD药物，被视为治疗开发的重大突破。

可以说，AD药物研发，一直都是一个充斥着模糊、破碎与不确定的试验场。

渤健的另一款单抗药物Aducanumab，最早于2021年就获得FDA批准上市的治疗早期AD患者，但其副作用会导致大脑暂时肿胀或出血。罗氏的皮下给药抗淀粉样蛋白（Aβ-蛋白）抗体Gantenerumab，也曾勇闯FDA试炼场，但III期临床研究的失败，使其与获批失之交臂。

Lecanemab的获批为该领域未来提供了一个很好的基础，联合用药变得值得一试，比如Lecanemab和免疫药物的联用，以及和可塑性神经元结合实现的创造性疗法，为国际AD新药研发领域创造了下一个风口。

Endpoints表示，明年，AD领域可能会迎来第二款药物。这只是一个开始，目前还不清楚有多少患者会得到这种药物。但这些胜利为在该领域投入时间和金钱打开了大门。

Sarepta Therapeutics

今年6月，FDA加速批准其Elevidys，用于治疗4-5岁患有杜氏肌营养不良症的、能够行走的儿科患者。只是，在Elevidys拿到加速批准的第二天，开发公司Sarepta股价下跌了11%。一些分析师猜测，验证性试验的数据可能不足以令Elevidys获得额外的批准。当时根据路透社报道，Sarepta的股价创下7个月来的新低。

10月30日，靴子终于落地。Sarepta公布了一项全球关键性III期研究EMBARK，遗憾的是，数据显示，治疗组与安慰剂组的0.65分差异并无统计学意义——研究并未到达主要终点。

此次临床的结果，或在未来使Elevidys面临FDA更多审查，而Endpoints认为，尽管该疗法的获批是有争议的，但目前为止FDA还没有将该药撤下，标签甚至可以扩大，销售也有了一个强劲的开端。

公司首席科学官Louise Rodino-Klapac也曾表示，Sarepta还将计划申请扩大标签，以治疗“所有DMD患者”，并将此前收窄的加速批准转化为完全批准。据悉，Elevidys定价320万美元，目前是全球第二贵的药物。分析师预测，如果最终能扩大适应症范围，该药销售额或将达到40亿美元。

诺和诺德与礼来

早年间，一个企业想拥有一个强大的糖尿病投资组合，主要是考虑产生稳定的回报。如今，随着更多慢病适应症的拓展与降糖、减重需求持续增长，GLP-1受体激动剂获得了前所未有的关注。

被视作GLP-1类药物代名词的诺和诺德一路水涨船高。凭借手握注射用、口服用司美格鲁胎，今年已3次上调盈利指引，市值一度“富可敌国”，其孵化的司美格鲁肽也直冲百亿美元级销售额的“药王”桂冠。

另一“代言”企业就是礼来。11月8日，FDA批准礼来GLP-1/GIP双激动剂tirzpatid （替尔泊肽）上市，用于肥胖患者。获批消息一出，礼来市值涨至5877亿美元，成为全球最有价值的上市医疗保健公司。

当礼来入场后，凭借其富裕的产能部署优势，与比司美格鲁肽低20%的价格，拨动GLP-1市场格局，并直接与诺和诺德的司美格鲁肽竞争，共享约80%的减重市场。

Vertex Pharmaceuticals

仅2023年一年，Vertex就增加了超过300亿美元的市值——现阶段，其总身价仅次于礼来和诺和诺德。某种程度，这也证明了制药巨头可以凭借自己的“聪明”研发赌注迅速成长起来。

曾经主要以囊性纤维化特许经营而闻名的Vertex，其CRISPR/Cas9基因编辑疗法CASGEVY，于11月16日首次获得英国药品和保健产品监管机构（MHRA）批准有条件上市许可，用于治疗镰状细胞病（SCD）和输血依赖性地中海贫血（TDT）。随后，FDA也批准该疗法进入美国市场。标志着基因编辑疗法的里程丰碑。

另一方面，Vertex一直在推进阿片类药物的研发。12月13日，Vertex的Nav1.8抑制剂VX-548试验到达主要终点，关键研究即将展开的消息已经披露，其股价一天暴涨13%，市值超1000亿美元，正式跻身药企千亿美元俱乐部。

BridgeBio

值得关注的，还有“逆袭”的BridgeBio。

彼时，成立于2015年的BridgeBio深受投资者大热追捧。公开资料表明，IPO期间，BridgeBio最终IPO融资3.48亿美元，直接刷新了2019年生物科技公司IPO融资额的记录。但时间来到2021年，BridgeBio的核心产品Acoramidis在针对转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR‐CM）的A部分III期临床失败，公司股价一日暴跌71.98%。

此后，百亿市值成为“神话”，BridgeBio市值一路下跌，最低仅剩8亿美金。这家明星Biotech将直面“生存悬崖”。

但BridgeBio没有退缩。好在今年7月，BridgeBio宣布该药III期临床的B部分获得成功，ATTR‐CM患者30个月时的全因死亡率、心血管住院率和其他两项指标进行的分层分析达到主要终点。BridgeBio并计划凭借这项积极数据，在2023年底前向FDA提交药物上市申请。

消息一出，公司股价一夜暴涨75.85%，市值“回春”，暴增24亿美金。从目前来看，公司已从悬崖边回到了安全区域。

Endpoints认为其能上榜原因是，尽管不能确定未来Acoramidis能带领BridgeBio走多远，但能从寒冬中将公司转危为安BridgeBio已经不易。

引人深思的

EQRx

成立于2020年的EQRx，前半段讲述的是十分有潜力的超级独角兽——成立一年半，就吸金超25亿美元。然而，新的《通胀削减法案》对美国高价创新药药价的压低，大大削弱了EQRx的低价策略的价值。

留给EQRx可讲的故事不多了。今年5月，该公司就宣布战略调整，包括优化裁员，以及退回引进的产品管线等举措。再然后，今年11月，Revolution Medicines与EQRx达成了共识，前者将全股票交易的方式收购后者，旨在为其增加超过10亿美元的净现金。现在，EQRx股票已停止在纳斯达克全球市场交易——至此，随着EQRx的卖身，其商业理论也随之垮台。

EQRx一直以“通过fast follow引进me-too产品颠覆美国创新药的定价”为盈利模式，其管线中的5款产品均来自外部引进。

EQRx倾覆故事的背后，也提醒着我们——能够提供低价药物，是一家药企的价值；但能够证明一家创新药企价值的，不应该只有低价。

辉瑞

2023年的辉瑞，可谓急转直下。

离不开在COVID-19疫苗和口服药的两手布局，辉瑞披露的2022年全球营收总额就达到1003亿美元。可惜，随着行业热点的转向，“千亿美元营收”的成就之后，是辉瑞三次下调的营收展望。在辉瑞额外透露的2024年预期总收入中，远低于2022年收入的585亿美元-615亿美元展望，显然不能满足市场的预期。

不出意外地，下调的预期引发了投资市场对其核心盈利能力的担忧。公告当日，辉瑞的股价跌幅超过7%，创下自2014年以来新低。拉长时间线，可以观察到，今年年初以来，股票节节攀升的神话，早已沦为过去式，相反，辉瑞股价已从每股近57.17美元跌至27.07美元，直接腰斩。

而在COVID-19转身大潮中，辉瑞并不是个例。Endpoints还提到了Moderna和BioNTech，并表示，在2023年，很少有公司的股市表现比辉瑞、Moderna和BioNTech更糟糕。这证明，即使辉瑞把世界从一场全球大流行中拯救出来，你也只有几个季度的狂涨时间，然后这家功勋企业仍难逃“你最近为我做了什么?”

发展助推剂

FTC：交易额并非监管重点

12月11日披露的公告中，赛诺菲虽然对FTC的否决意见提出反对，还是决定放弃半年前跟Maze Therapeutics达成的在研新药合作。

在这场交易中，赛诺菲承诺1.5亿美元的预付款和未来股权投资，外加成功商业化后高达6亿美元的里程碑款等费用。交易围绕的MZE001是一款GYS1抑制剂，通过选择性抑制GYS1，MZE001可限制致病肝糖积聚，实现对庞贝病的治疗。

FTC的行政申诉文件提及，2021年Maze对外披露开发计划后不久，赛诺菲就将MZE001列为对其利润丰厚的Pompe垄断的重大威胁。MZE001不仅可能从赛诺菲的产品夺取大量市场份额，甚至有望完全取而代之，成为庞贝病的标准疗法。

为此，FTC以3比0的投票结果提出行政申诉，并向联邦地区法院寻求临时限制令和初步禁令。

而与赛诺菲形成对比的是辉瑞高达430亿美元收购，反倒已经通过FTC的审查，于12月14日完成了交易。

为打消监管机构的顾虑，辉瑞于3月将PD-L1抗体Bavencio的开发和商业化权利转让给默克，保留净销售额15%的特许权使用费，同时决定将Bavencio净销售额15%的特许权使用费“不可撤销地”无条件捐献给美国癌症研究协会（AACR），用于支持癌症预防和治疗研究。到12月11日，辉瑞拿到了收购Seagen所需的全部监管批准。

可以发现，交易额并非FTC的监管重点，它紧抓不放的，是各种造成“垄断”的由头。

OS：唯一可行终点

总生存期（OS）是全球公认支持抗肿瘤新药获批的关键性证据，临床试验的黄金标准。最近的FDA声明中也强调了OS作为实用肿瘤学临床试验的唯一可行终点。

OS是指从患者被随机分配到试验组或对照组开始治疗的时间点算起，到患者死亡的时间。OS综合考虑了治疗对生存的影响，更直接地反映了患者最终的临床效益。相对于无进展生存期（PFS）或客观缓解率（ORR）等其他终点，OS更能够全面、客观地评估治疗的长期效果。

在实操中，关注总体生存期可减轻数据收集的负担。相比于收集多个时间点的中间终点数据，仅需关注患者是否存活的信息，有助于确保试验更贴近真实医疗场景，为实际医疗中的患者提供更有意义的治疗效果评估。同时，在临床试验设计中，对OS的关注需要研究者收集更长期的随访和更大规模的样本来检测患者生存的差异。

参考资料：

1.The 2023 winners and losers list: Who was up and who was down in biopharma；endpt

2.FDA: 总体生存期是实用肿瘤学临床研究的唯一终点

2023年上市新药谁将成为重磅炸弹

“宇宙大药厂”的2023：失去的与挣扎的