阿斯利康/第一三共 Trop-2 ADC:临床策略、注册策略


 

 

 

把药卖到“世界药厂”,听上去就像把巧克力卖到最大的可可产地科特迪瓦一样。礼来目前就在面对这样一项任务:把Zepbound卖到印度去。虽然局面看上去很简单:你有病,我有药。但是具体分起来情况要复杂得很多。

 
 
 
 
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礼来减肥药觊觎印度市场

 

印度估计有 1.01 亿糖尿病患者,后面还有更庞大的1.36 亿糖尿病前期(pre-diabetic)人群。据估计,印度约67%的2型糖尿病患者患有肥胖症,而且印度人群中还存在一种特殊的“瘦胖”人,即“瘦体重”较低,但皮下脂肪含量较高,这种现象在印度人中大量存在。据《2023 年世界肥胖地图集》预计,从 2020 年到 2035 年,印度成人肥胖症的年增长率属于“极高”的行列,达到 5.2%。同期儿童肥胖率预计将上升 9.1%。所有的这些数据,都为高效减肥药在印度的落地生根做好了充足的准备。

 

另一方面,礼来的Zepbound在去年11月获得FDA审批通过之后,以极快的速度出现在了美国市场(11月8日获批,12月5日上市),并于2024年2月登陆英国。分析师预测,Zepbound的年销售额峰值将至少达到400亿美元。《经济时报》报道称,礼来计划明年在印度推出Zepbound和Mounjaro(有效成分均为tirzepatide)。当然这要视印度尽管部门批准,以及这两款药物的供应链决定。

 

礼来CEO David Ricks还指出,印度诊断出糖尿病的人数预计将超过中国。肥胖是许多困扰成年人的代谢疾病的先决条件,其中包括糖尿病,以及高血压、心血管事件和中风。Ricks认为,礼来产品可以让印度民众如沐春风般地享受到更高水平的健康护理。

 
 
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印度专利环境成为礼来进军印度的绊脚石
 

然而占据印度的糖尿病和减肥药市场,并不是看上去那样“两厢情愿”地一蹴而就。Ricks同样意识到,印度“特殊”的知识产权大环境可能对于Zepbound和Mounjaro这样的药物来说,可能像“黄鹤之飞尚不得过,猿猱欲度愁攀援”的蜀道一般。尤其是印度目前似乎正处在顺风的地缘政治时刻。Ricks的“何不食肉糜”建议是,印度需要重新考虑其在知识产权等领域的历史地位,并转变监管环境,以“成为全球生命科学领域的领导者”。

 

Ricks 在 BioAsia 2024 (2024年2月26-28日)会议上致辞时强调,知识产权是制药业发明、创新和应用根源,如果没有知识产权,那些耗费三五十亿,十三五年的分子将永不得托生。“我认为印度现在应该重新考虑它在知识产权方面的行业立场,加强对知识产权侵权的控制”。

 

需要注意的是,Ricks发表此此番针对印度知识产权的言论的地点,是印度海得拉巴。

 

印度在知识产权领域存在的两个长期问题,即数据排他性和专利合格事项的限制,在印度专利法规第3(d)节中有所涵盖。这些问题一直是大型制药公司长期以来的关注焦点。

 

数据排他性(Data exclusivity):数据排他性是指在一定时期内,针对一项新药的临床试验数据的独家控制权,使其他公司无法使用这些数据来支持他们的仿制药注册申请。印度目前没有明确规定数据排他性,这可能导致制药公司在投资研发新药时担心临床试验数据被他人利用而受损。

 

专利合格事项(Patent-eligible subject matter):印度专利法规第3(d)节规定了一些条件,以限制某些类型的发明或创新可以获得专利保护的范围。这可能对制药公司创新药物的专利保护构成一定的挑战,因为他们需要确保他们的发明符合这些条件,才能获得专利保护。

 

BioAsia 2024上的其他一些会议也提出了对知识产权问题的担忧。拜耳公司和诺华公司的高管也从创新角度提到了第 3(d) 条为世界大型制药公司进入印度市场带来的挑战。拜耳公司临床开发和运营全球负责人Christoph Koenen称,在肿瘤产品中,不可能同时开发所有不同的适应症,很多新适应症的开发都是建立在以往获批的药物基础之上的。例如如今结肠癌的药物实际上可能对胃癌/脑癌以及乳腺癌有益。然而囿于由于无法获得专利,这些新适应症疗法进入印度市场将受到极大限制。虽然制药商在这个过程中只得望洋兴叹,但印度本质上说也是“一损俱损”的受害者。

 

印度专利法规第3(d)节规定,除非新形式的已知物质表现出改进的功效,否则不允许对其进行专利保护。也就是说,如果一项发明涉及已知物质的新形态,想要在印度获得专利保护,必须证明这种新形式具有改进的功效。这一规定在印度一项具有里程碑意义的法院裁决中发挥了关键作用,这项裁决涉及到的,就是在中国同样大名鼎鼎的诺华的抗癌药物Glivec(格列卫,伊马替尼甲磺酸盐)。诺华公司曾试图在印度申请对Glivec的专利保护,但遭到了拒绝。印度专利办公室认为,Glivec的新结晶型式并未显示出明显的改进功效,因此不符合专利法规第3(d)节的要求。这个案例不仅在国际上引发了广泛关注,还催生了高票房的《我不是药神》电影的诞生。

 

 

印度的这个裁决引发了广泛的关注,它彰显出了印度相关机构对于创新药物的专利保护标准,将更大的关注点放在了新形式药物是否带来实质性的医学进步上,而不仅仅是对已知物质的微小改进(例如艾伯维为它们的退位药王修美乐打造出来的“专利丛林”)。这个裁决影响了许多制药公司在印度申请药物专利时的策略,在一定程度上塑造了印度的专利法律实践。

 
 
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礼来掌门建议印度:松绑知识产权授予,实现互利共赢

 

观点始终与立场产生关联,制药业的知识产权讨论尤其如此。对于Ricks这样既要维护自身集团利益,又要涉法打入对方市场的角色来说,如何有理有节地“执两用中”,寻找一条中间路线,这将是决定成败的关键所在,而不是在意识形态的对抗上做无用功。

 

Ricks在刚刚结束的海得拉巴BioAsia 2024会议上指出,将有关知识产权的讨论人为地划分为两个对立阵营的做法是不恰当的。人们可以实现既保护知识产权,鼓励创新,又确保发展中国家患者能够获得便宜的仿制药。Ricks呼吁印度政策的制定者应该面对现实,与其他发达国家合作,形成一个“双轨系统”,即不同的患者可以去寻求不同类型的产品,实现“求仁得仁,求义得义”(也可以方便公司求财得财)的共赢局面。

 

尽管印度的知识产权问题长期以来一直是困扰外国生物制药公司的一个症结所在,但印度当局近年来改革了知识产权管理,提议修订知识产权规则,并将专利审查的平均待审时间从 2016 年的 2160 天减少到 2022 年的 120 天。

 

但另一方面,印度在专利方面放松的趋势,又引发了民间社会组织和患者团体的批评,理由是这将削弱他们提出授权前异议的能力,而这种权力全本可以帮助他们阻止授予药品“不应得的专利”,从而确保及时提供高质量的廉价仿制药。

 

印度政府日前与欧洲自由贸易联盟(EFTA,成员包括冰岛、列支敦士登、挪威和瑞士) 初步达成协议意向,EFTA同意未来15年在印度投资1000亿美元,但建议修改印度的专利和监管法,授予药品制造商六年的新药试验数据独占权(Test Data Exclusivity)。“试验数据独占权”针对的临床前试验和临床试验结果的独家权利,这些信息不必与仿制药公司分享,导致仿制药上市时间延迟,最终延迟了患者获取廉价药品的时间。

 

如果协议签署,将影响印度国家药品监管局Central Drugs Standard Control Organization(CDSCO,印度中央药品标准控制组织)授权仿制药。双方协议的具体内容尽管尚未敲定,但泄露出来的消息已经甚嚣尘上,立即激怒了民间社会和患者权益团体,包括非政府组织无国界医生组织。夹在中间的印度政府左右为难,既想获得1000亿美元的大单,但又对修改长期以来奉行的专利政策心猿意马,同时还要顾及民愿,更要估计对自己“世界药房”的利益是否会有实质性的触动。这种牵一发而动全身的政策决定想必并非能举重若轻地做出。

 

 

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近学中国,医保覆盖
 

为了给印度的“改土归流”树立榜样,Ricks在BioAsia上强调了监管改革的必要性。Ricks 指出,尽管跳出窠臼并不容易,但监管障碍其实也并非印度独有。在过去 20 年中,欧洲药品管理局、FDA、日本监管机构以及中国国家药品监督管理局NMPA之间出现了巨大的趋同, 为这些国家的人民开发药物带来了“巨大的效率”。

 

Ricks认为,目前的印度药品监管审批环境中,虽然表面上保护了印度制药行业的利益,但从更大的格局来看,实际上为印度公民获取全球创新药的成果制造了一个既不公平也不透明的环境,也为印度参与创新全球化设置了羁绊。

 

在为专利保护松绑的同时,Ricks还呼吁印度建立更广泛的健康保险安全网。虽然印度政府资助的公共医疗健康计划取得了进展,计划为印度超过 5.14 亿人提供一些基本保险,但距离“大辟天下寒士俱欢颜”仍然有很大的距离。针对自己产品的糖尿病管理属性,Ricks呼吁扩大糖尿病等常见疾病的治疗范围,让患者可以在家进行自我护理,实现一种更具可扩展性的低成本模式,惠及更多的印度患者。

 

Ricks以中国为榜样论述了这一点的可行性。中国的基本医疗保险覆盖率从2000年世纪之交的约15%,突飞猛进地发展到了目前将近99%的全覆盖。Ricks曾经领导过礼来在中国的业务,因此对于中国的经济增长,政府投资设备会保障网络,并建立起全国性数字系统的内情了解得比较透彻。Ricks称,“中国的发展是非常成功的,就支持基本医疗保健而言,这是一个巨大的成功。”

 
参考文献:
1.McConaghie, A. Biopharma’s Winners And Losers Of 2023: Obesity Drugs Reshape Big Pharma. Scrip. 21. 12. 2023.

 

2.Changurde, A. Pharma’s Voluntary Licensing In India Successful In 2021 – But There Were Some Delicate Moments. Scrip. 06. 01. 2024.

 

3.Silverman, E. Leaked version of EFTA-India free trade deal sparks alarm over access to medicines. STAT. 14. 02. 2024.

 

4.Changurde, A. Lilly CEO: Affordable Generics And IP Support 'Not Incompatible Ideas'. 04. 03. 2024.

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