历史性时刻!首款MASH药物获批,开药无需肝穿活检


 

3月14日晚,一张美国肝病研究学会(AASLD)发文祝贺Madrigal公司药物Resmetirom获FDA批准治疗非酒精性脂肪肝(MASH,也称NASH)的截图在社交媒体上传开,但该消息很快被删除,Madrigal也回应称尚未收到FDA通知,在股民面前玩了一道乌龙。

 

几小时后,Madrigal官网发文正式宣布收到FDA批准Resmetirom的通知。消息出后,截止到北京时间3月15日早晨8:34,Madrigal盘后交易股价涨24.07%,至每股302.20美元。

 

 

公告显示,该药物相关MAESTRO-NASH作为一项结果研究仍在进行中,旨在产生验证性数据,如果这些数据是积极的,将有助于验证临床益处,并可能支持完全批准。第二项正在进行的结局试验正在评估接受Rezdiffra治疗的代偿性高的NASH肝硬化患者与安慰剂治疗患者发生肝失代偿事件的进展情况。

 

重要的是,Rezdiffra的处方信息不包括肝活检诊断要求,且该药物预计将于4月进入美国专业药房网络进行分销。

 

这次不是乌龙,终于可以说MASH治疗药物进入“元年”。
 
 
 
 
 
1
无需肝穿活检

销售峰值或达55亿美元

 
 

MASH领域面临的最大挑战之一是如何识别、定义和测量该疾病及其改善,包括在临床试验中需要满足的主要终点。

 

Madrigal首席执行官Bill Sibold在批准前接受Fierce Pharma采访时表示,医生通常对使用FibroScan等非侵入性工具诊断MASH感到满意,因此不会需要进行活检。

 

虽说肝脏活检是目前的金标准,但其程序对MASH来说并非完美。肝脏是一个大器官,而活组织检查只能捕捉到它的一小部分,此外,患者往往不喜欢活组织检查,而且存在出血等风险。一旦药物得到批准和可用但要求肝活检,那在常规临床使用上将又是一笔昂贵的额外费用。

 

目前,已有多家大型机构正在努力建立MASH和非酒精性脂肪性肝病的非侵入性标志物和临床终点。

 

考虑到以上情况,Madrigal并不期望FDA提出活检要求,因此也不会在报销讨论中受到付款人的抵制。

 

同时,Madrigal对Rezdivra的定价情况是,在没有任何折扣的情况下,批发收购成本为4.74万美元。临床与经济评论研究所(Institute for Clinical and Economic Review)的成本监督机构认为,如果该药物的净价格在每年3.96万美元至5.01万美元之间,那么该药物在普通门槛下将具有成本效益。

 

Evercore ISI分析师估计,根据无活检要求标签,到2030年,Rezdiffra的全球销售额可能达到约26亿美元,峰值时可能达到55亿美元。基于Madrigal的数据,目前约有31.5万名患有MASH并在2期或3期(F2和F3)出现严重纤维化的美国患者正在接受专家的治疗。

 
 
2
FXR、THR-β和FGF21靶点之争
 

 

MASH的患者基数相当庞大,存在巨大的未被满足的临床治疗需求。根据流行病学数据,全球MASH患病人数从2016年的3.1亿上升到2020年的3.5亿,并预计到2030年将达到4.9亿。

 

Evaluate Pharm和弗若斯特沙利文预测,到2025年,全球MASH药物市场规模可达350~400亿美元。

 

然而,虽然2000年前后已有最初一批研究者开始探索可行的治疗方案,但直到昨夜Resmetirom获批前,全球都未出现MASH治疗药物获得美国FDA、欧洲EMA的批准。

 

原因在于,MASH致病机理复杂,且替代重点评价标准较高,长期以来FDA要求MASH新药临床批准要求的两个替代终点——肝纤维化改善和MASH缓解,需采用肝穿刺活组织进行病理学评价,而非影像学评价、血清学评价结果作为评判标准。

 

在MASH领域,长期以来被看好的是FXR和THR-β靶点。代表者分别是两次折戟NDA环节的Intercept奥贝胆酸(OCA),以及Madrigal的Resmetirom。

 

FXR(法尼醇X受体)是核受体超家族的成员之一,该受体于1995年由Forman等发现,因其转录活性可被法尼醇及其代谢物增强而命名,后研究发现胆汁酸是FXR的内源性配体,因此FXR又称胆汁酸受体。

 

该受体FXR参与维持内源活性物质的稳态并参与多个病理过程,具有广泛的生物活性,可以负调控胆汁酸合成、调控胆汁酸外排、调控脂代谢和糖代谢。

 

迄今为止,FXR激动剂的研究较为成熟。多个FXR激动剂已进入临床研究阶段,用于治疗多种肝病,包括原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪肝疾病(MAFLD)和MASH。

 

2016年5月,OCA被FDA正式批准用于临床治疗对熊去氧胆酸(UDCA)无反应或不耐受的原发性胆汁性胆管炎(PBC),但其副作用如严重的瘙痒症状,却限制它在临床上的应用。另外,较高剂量OCA导致晚期肝病患者和肝硬化患者出现肝功能恶化,因此,2018年初FDA发出“黑框警告”。

 

OCA的临床试验表明,广泛的FXR激活破坏了胆固醇的稳态,长期的药理阻断可能会产生严重后果。而靶向激活肝细胞而非促炎细胞的FXR受体,可能是安全利用FXR作为药物靶点的最佳途径。其次,可以联合使用FXR拮抗剂,保护促炎细胞的FXR受体,以减少相关的副作用。

 

另一备受关注的靶点是THR-β(甲状腺激素受体β亚型)

 

该受体在人体肝脏中高表达,能够调节脂代谢,降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。同时,THR-β可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生,减少脂肪毒性并改善肝功能,进而减少肝脏脂肪。通常,MASH患者肝脏的THR-β功能弱于健康人,加重了线粒体功能异常和脂肪毒性。

 

因此,THR-β激动剂具备单药调控多种肝脏通路来治疗MASH的潜力,包括:调控脂肪合成、调控脂肪酸氧化作用、调控胆固醇代谢,以及调控线粒体功能,通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用。

 

Madrigal手握最受期待的THR-β类MASH药物,就是今日获批的Resmetirom。目前,针对该药物已经开展了4项III期临床试验,分别为MAESTRO-NASH、MAESTRO-NAFLD-1、MAESTRO-NAFLD-OLE,以及MAESTRO-NASH-OUTCOMES研究。

 

而FGF21靶点则属于后起之秀。成纤维细胞生长因子21(FGF21)是一种主要由肝细胞分泌的蛋白,可以作用于不同的FGFR受体,介导对脂肪组织代谢的直接自分泌作用,减少肝脏脂肪和炎症,逆转纤维化。

 

具有代表性的公司Akero的长效Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin,是这一路线中进度最快的管线,该药物临床试验十分坎坷,但近期数据尤其亮眼。

 
 
3
GLP类药物突袭MASH赛场
 
 

MASH赛道的戏剧性发展,可以说吊足了众人胃口。

 

曾经进展最快的、年年被捧称将是首款MASH药物的OCA,从2019年开始两次递交NDA,两次收获CRL。面对失败,Intercept公司最终选择卖身——2023年9月宣布以8亿美元被意大利制药公司Alfasigma收购。

 

当然,也有人一开始就对Intercept没报太高期望,反而认为速度上的第二名——Madrigal,才是最有希望打破MASH赛道僵局的公司。

 

原因多种多样,比如临床数据比OCA更好(一点)、THR-β靶点更有希望、临床试验设计更合理等等。也有人从敏感的二级市场反推,MASH领域的常态是,任一靶点受挫都会导致全赛道绝大多数公司股价下跌,而两三年前开始“当FXR靶点临床受挫时,Madrigal公司的股价受到影响并不大”。而且,同样有趣的是,去年年初Madrigal公司的市值已是当时Intercept的五倍,那时Intercept还是MASH领域扛大旗者。

 

总之,市场期待在多次临近撞线的讨论中早已拉满。昨夜乌龙事件时,有投资者预测,即使获批结果公布,股价涨幅预计也不会超过30%-40%。更乐观的券商认为,获批后股价应该在每股405美元左右。

 

还有不少人表示,Madrigal在Resmetirom获批过后,下一步可能是被大药厂收购的消息。毕竟今年1月底这家公司刚官宣了新首席商务官Mark Barrett的任命,而Barrett在商务合作、收并购上从业经验丰富。

 

当然,这一猜测更多是基于风云莫测的赛道现实。Madrigal的撞线是一个历史性时刻,该药物很有希望成为治疗MASH的基础标准疗法。但是,最核心的竞争对手——GLP-1类药物,似乎有着分分钟扭转乾坤的力量。

 

从临床数据来看,Madrigal的Resmetirom治疗52周后,患者肝脏脂肪水平平均降低51%。默沙东开发的Efinopegdutide用药24周,患者肝脏脂肪降低72.7%。礼来的三靶减肥药GGG Retatrutide用药48周,患者肝脏脂肪降低率高达86%。

 

减肥药物的突袭,给诸如Madrigal这类传统MASH药物公司带来降维打击。

 

随着GLP类减肥药的普及,很可能MASH患者群体规模将大幅降低,300亿市场空间被强力压缩。另一种更残忍的可能是,MASH疗法直接被GLP类药物所替代。

 

显然,尽管大多数人认为Resmetirom确实有实力获批,昨晚乌龙事件之后,短时间内Madrigal的股价却不升反而小幅下降,北京时间今晨盘后交易涨幅仅有24.07%,正是印证了上述担忧。

 

大水养大鱼,MASH的池子当然够大,只不过养出的也可能是从减肥市场游来的大鱼。

 

参考资料:

1.FDA approves first MASH drug: Madrigal's Rezdiffra breaks ground in notorious biopharma graveyard;Fierce Pharma

 

2.NASH等代谢疾病热门靶点——FXR受体,激动or拮抗 ?;药渡

 

3.被围剿的MASH:第一位置不稳,市场“钱景”很迷;氨基观察

 

4.Madrigal官网

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