“看不见”的临床试验结果
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2024-05-02 08:01
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美国食品和药物管理局 （FDA） 被认为是全球医学审查的黄金标准。而FDA审查制度的宽松与否，很大程度上影响着一个时代生物技术的转化进程。
在此前的《FDA二把手将退休：一个时代落幕》和《她改变了FDA：伍德考克退休访谈》等文章中，我们讨论了在珍妮特·伍德考克（Janet Woodcock）时代FDA的审评制度，以及过去几十年FDA对某些新疗法的“友好态度”。
一个明显趋势是，FDA的“友好态度”并未随着伍德考克的退休而止步。近期RTW Investments首席业务官Stephanie Sirota在接受LABIOTECH的访谈中曾提及：“现在，特别是有了Peter Marks这样一位基因疗法和基因药物的真正拥护者，业内很快看到了一些批准，FDA变得更加友好了。”
态度友好并不总是一件好事。近半年来，有关“FDA对药物审批标准过于宽松，未来会带来隐患”的说法依然层出不穷。一些机构摆出统计数据强烈呼吁，FDA应该对某些药物的批准采取更强硬的立场。
美国俄勒冈州立大学（OSU）发布了一项研究称，在2022年获得FDA批准的37种药物中，有24种仅基于一项研究。此外，在进行了三次或更多次试验后，只有4种药物获得批准。
同时，随机对照试验对于尽量减少药物评估中的偏差至关重要，但只有约一半的研究采用了随机对照试验，这对FDA药物审批程序的严谨性提出了质疑和挑战。
更重要的是，临床试验结果并不总是完全公开的。因此，一些研究者从FDA药物审批流程的现状，对其透明性和严谨性提出要求。
上述研究显示，获得FDA批准的37种药物中，只有25%的试验结果被公布，这意味着75%的结果被允许保密，其中包括由Biotech、Pharma进行的研究，以及政府支持的试验。
“我们知道，这些药物在注册过程中的试验比FDA报告中的内容要更多。我们没有看到FDA审查员得到的一切数据。”该研究的合著者，俄勒冈州立大学健康学院副教授Veronica Irvin指出。
Irvin进一步解释说，公众通常对FDA批准药物的支持证据一无所知。该研究还调查了美国医学研究数据库ClinicalTrials.gov上报告临床试验结果的速度。研究发现，只有6%的研究结果是在FDA药物批准后的6个月内发表的。根据Irvin的说法，这些统计数据包括2023年和2024年。
虽然FDA确实报告了患者使用某种药物时的有害副作用，并为该药物贴上警告标签，但Irvin指出，药物上市几年后，就很少再宣布进一步随访结果。
“有规定要求在主要成果完成时报告结果。但对于5年或10年后的情况，却没有任何要求和规定。应该在什么时候评估一种药物的价值？事实上，没有几款药物因此（上市后长期随访效果不足）被撤市。”Irvin表示。
4月初，发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的一项研究强调了对患者处方药物进行后续研究的重要性。
该研究通过分析2013年至2017年加速批准的癌症药物5年随访数据发现，得出了与我们常规认识相悖的结论：大多数获得加速批准的癌症药物，在加速批准后的5年内，没有显示出对总生存期或生活质量的益处。同时，有三分之一的药物被转换为常规批准，未能显著改善患者的生活。
此外，2018年的一项研究表达了研究者对加速审批后续流程的担忧。研究显示，在2009-2013年期间，只有少数获得快速批准的药物在3年内在上市后试验中继续测试了疗效。该研究发布者称，无论人们对FDA审查的质量，或对药物试验的看法如何，基于替代终点的快速批准的特定药物都需要额外的持续审查。
FDA早在1992年就推出了“加速批准”计划，以便能够更快地将那些能治疗危及生命的疾病的药物带给患者。尽管此举确实满足了部分临床需求，但加快其进入市场的监管行为，引发了对安全性和有效性的担忧。
Irvin总结了一些研究者对当下审查的不满，“药物，尤其是癌症药物、孤儿药、罕见病药物，可以更快地进入公众视野，这是临床益处，但却没有足够的长期效果和随访的审查”。
还有一项引发潜在担忧的程序是，FDA允许使用替代措施来支持从加速审批到常规审批的转换，这种情况在2016年《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）通过后变得更加普遍，该法案放宽了对癌症等优先病症的规定。
替代终点是一种临床试验终点，用于替代直接衡量药物疗效的方法。它们有助于预测药物的临床疗效。这些措施受到了严格的审查，因为它们并不能充分说明药物对患者生活的有效性或危害性。
比方说，在寻找降低心脏病发作风险的药物时，测量血压这一替代指标有助于药物更快地通过审批程序。Irvin解释说，虽然血压降低并不能确定心脏病死亡风险就会降低。
研究结果与预期结果不符的情况，大多不会被报道。Stat News的一份报告称，对科学会议上的3万份报告进行分析后发现，与正面结果相比，无效结果在期刊上发表的可能性要小得多。
通常来说，无效结果和有效结果一样具备实际意义，科学界和产业界都可以从更多的无效研究结果中获益。选择隐藏无效结果，会导致其他研究人员进行同样的研究，从而浪费时间和资源。
“出现一次无效结果，并不意味着这种药物就不应该被批准，”Irvin表示，“但最好要知道是否有多项无效试验结果，或者从无效数据中看出人群、剂量的对应关系，这才是对试验透明性的合理处置”。
当然，在资源和版面有限的情况下，期刊更愿意发表正面研究结果，而只选择最重要的无效研究结果。但也有一些发表无效研究结果的机会，例如，Articles in Support of the Null Hypothesis自2002年起每年出版两期，而Public Library of Science偶尔也会公布负面和无效结果。
新近宣布的发表负面科学成果的奖项，或也将促使研究人员更加关注这类工作。1万欧元的奖金最初针对神经科学设立，由欧洲神经精神药理学学院的临床前数据论坛赞助。
FDA提高透明度的一个方法是，让公众更容易获取试验数据摘要。Irvin认为，在美国国立卫生研究院（NIH）管理的Clinical trials.gov网站上以表格的形式提供临床试验的详细信息，可以让读者更容易理解，尤其是对那些难以理解医学术语的普通大众而言。
Irvin表示，目前很多临床试验结果的公开，只是一个论文链接，有好处也有坏处。虽然研究论文的链接可以提供完整的信息，但并非所有人都有期刊阅读权限。
“即使报告了结果，也很难跟踪。而且，对于我们这些拥有博士学位或医学博士学位的人来说，阅读这些内容尚不容易，因此，普通大众更难理解生物标志物和统计测试是什么，以及这些数字意味着什么，”Irvin呼吁，“应该有一个非专业术语的要求，至少要有一个摘要段落，让参与者清楚地了解所测量的是什么。”
此外，列出所有正在进行的试验和已经完成的试验也可以方便人们查找。
“友好”的证据之一——FDA计划将授权治疗所需的临床试验数量减少到一项。去年年底，一项名为“用一项充分、对照良好的临床研究和确证证据证明实质性疗效”的指南草案受到业界欢迎，该草案允许研究人员只进行一项研究，只要同时有确证证据支持即可。
确证证据包括药效学证明、动物模型证据（显示疾病表现的相似性）、类似适应症的临床数据、自然病史证据（监测疾病在患者体内的发展过程）等。
不过，Irvin并不主张增加疗法所需的临床试验数量。例如，就罕见病而言，由于确诊患者为数不多，因此很难支持多项临床试验。
“对于某些对某些病症或患者群体有效的药物，应该允许只进行一次试验，”Irvin表示，“但是，这项规则使其他可以进行多项研究的药品，只需报告其最好的研究，而不分享其他更多药品效果数据。”
在美国，药物上市所需的时间比欧洲和世界上大多数国家都要短。监管的“松弛”并不完全影响美国人民对FDA的信任，Irvin 回忆说，如有问题，FDA会迅速从市场上撤下药品，并任命审查委员会来监督研究工作。
但他坚持认为，监管的透明性和严谨性有待进一步加强，“如果个人能够查阅并看到相关数据，他们会更加信任FDA”。
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