“看不见”的临床试验结果


美国食品和药物管理局 (FDA) 被认为是全球医学审查的黄金标准。而FDA审查制度的宽松与否,很大程度上影响着一个时代生物技术的转化进程。

 

在此前的《FDA二把手将退休:一个时代落幕》《她改变了FDA:伍德考克退休访谈》等文章中,我们讨论了在珍妮特·伍德考克(Janet Woodcock)时代FDA的审评制度,以及过去几十年FDA对某些新疗法的“友好态度”。

 

一个明显趋势是,FDA的“友好态度”并未随着伍德考克的退休而止步。近期RTW Investments首席业务官Stephanie Sirota在接受LABIOTECH的访谈中曾提及:“现在,特别是有了Peter Marks这样一位基因疗法和基因药物的真正拥护者,业内很快看到了一些批准,FDA变得更加友好了。”

 

态度友好并不总是一件好事。近半年来,有关“FDA对药物审批标准过于宽松,未来会带来隐患”的说法依然层出不穷。一些机构摆出统计数据强烈呼吁,FDA应该对某些药物的批准采取更强硬的立场。

 

美国俄勒冈州立大学(OSU)发布了一项研究称,在2022年获得FDA批准的37种药物中,有24种仅基于一项研究。此外,在进行了三次或更多次试验后,只有4种药物获得批准。

 

同时,随机对照试验对于尽量减少药物评估中的偏差至关重要,但只有约一半的研究采用了随机对照试验,这对FDA药物审批程序的严谨性提出了质疑和挑战

 

更重要的是,临床试验结果并不总是完全公开的。因此,一些研究者从FDA药物审批流程的现状,对其透明性和严谨性提出要求。

 
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未被披露的试验结果
 

上述研究显示,获得FDA批准的37种药物中,只有25%的试验结果被公布,这意味着75%的结果被允许保密,其中包括由Biotech、Pharma进行的研究,以及政府支持的试验。

 

“我们知道,这些药物在注册过程中的试验比FDA报告中的内容要更多。我们没有看到FDA审查员得到的一切数据。”该研究的合著者,俄勒冈州立大学健康学院副教授Veronica Irvin指出。

 

Irvin进一步解释说,公众通常对FDA批准药物的支持证据一无所知。该研究还调查了美国医学研究数据库ClinicalTrials.gov上报告临床试验结果的速度。研究发现,只有6%的研究结果是在FDA药物批准后的6个月内发表的。根据Irvin的说法,这些统计数据包括2023年和2024年。

 

虽然FDA确实报告了患者使用某种药物时的有害副作用,并为该药物贴上警告标签,但Irvin指出,药物上市几年后,就很少再宣布进一步随访结果。

 

“有规定要求在主要成果完成时报告结果。但对于5年或10年后的情况,却没有任何要求和规定。应该在什么时候评估一种药物的价值?事实上,没有几款药物因此(上市后长期随访效果不足)被撤市。”Irvin表示。

 

 
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“加速审批”制度有多大好处?
 

4月初,发表在《美国医学会杂志》JAMA上的一项研究强调了对患者处方药物进行后续研究的重要性。

 

该研究通过分析2013年至2017年加速批准的癌症药物5年随访数据发现,得出了与我们常规认识相悖的结论:大多数获得加速批准的癌症药物,在加速批准后的5年内,没有显示出对总生存期或生活质量的益处。同时,有三分之一的药物被转换为常规批准,未能显著改善患者的生活。

 

此外,2018年的一项研究表达了研究者对加速审批后续流程的担忧。研究显示,在2009-2013年期间,只有少数获得快速批准的药物在3年内在上市后试验中继续测试了疗效。该研究发布者称,无论人们对FDA审查的质量,或对药物试验的看法如何,基于替代终点的快速批准的特定药物都需要额外的持续审查。

 

FDA早在1992年就推出了“加速批准”计划,以便能够更快地将那些能治疗危及生命的疾病的药物带给患者。尽管此举确实满足了部分临床需求,但加快其进入市场的监管行为,引发了对安全性和有效性的担忧。

 

Irvin总结了一些研究者对当下审查的不满,“药物,尤其是癌症药物、孤儿药、罕见病药物,可以更快地进入公众视野,这是临床益处,但却没有足够的长期效果和随访的审查”。

 

还有一项引发潜在担忧的程序是,FDA允许使用替代措施来支持从加速审批到常规审批的转换,这种情况在2016年《21世纪治愈法案》21st Century Cures Act通过后变得更加普遍,该法案放宽了对癌症等优先病症的规定。

 

替代终点是一种临床试验终点,用于替代直接衡量药物疗效的方法。它们有助于预测药物的临床疗效。这些措施受到了严格的审查,因为它们并不能充分说明药物对患者生活的有效性或危害性。

 

比方说,在寻找降低心脏病发作风险的药物时,测量血压这一替代指标有助于药物更快地通过审批程序。Irvin解释说,虽然血压降低并不能确定心脏病死亡风险就会降低。

 

 
3
未报告的无效研究结果
 

研究结果与预期结果不符的情况,大多不会被报道。Stat News的一份报告称,对科学会议上的3万份报告进行分析后发现,与正面结果相比,无效结果在期刊上发表的可能性要小得多。

 

通常来说,无效结果和有效结果一样具备实际意义,科学界和产业界都可以从更多的无效研究结果中获益。选择隐藏无效结果,会导致其他研究人员进行同样的研究,从而浪费时间和资源。

 

“出现一次无效结果,并不意味着这种药物就不应该被批准,”Irvin表示,“但最好要知道是否有多项无效试验结果,或者从无效数据中看出人群、剂量的对应关系,这才是对试验透明性的合理处置”。

 

当然,在资源和版面有限的情况下,期刊更愿意发表正面研究结果,而只选择最重要的无效研究结果。但也有一些发表无效研究结果的机会,例如,Articles in Support of the Null Hypothesis自2002年起每年出版两期,而Public Library of Science偶尔也会公布负面和无效结果。

 

新近宣布的发表负面科学成果的奖项,或也将促使研究人员更加关注这类工作。1万欧元的奖金最初针对神经科学设立,由欧洲神经精神药理学学院的临床前数据论坛赞助。

 

 
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呼吁FDA提高临床试验结果的透明度
 

FDA提高透明度的一个方法是,让公众更容易获取试验数据摘要。Irvin认为,在美国国立卫生研究院(NIH)管理的Clinical trials.gov网站上以表格的形式提供临床试验的详细信息,可以让读者更容易理解,尤其是对那些难以理解医学术语的普通大众而言。

 

Irvin表示,目前很多临床试验结果的公开,只是一个论文链接,有好处也有坏处。虽然研究论文的链接可以提供完整的信息,但并非所有人都有期刊阅读权限。

 

“即使报告了结果,也很难跟踪。而且,对于我们这些拥有博士学位或医学博士学位的人来说,阅读这些内容尚不容易,因此,普通大众更难理解生物标志物和统计测试是什么,以及这些数字意味着什么,”Irvin呼吁,“应该有一个非专业术语的要求,至少要有一个摘要段落,让参与者清楚地了解所测量的是什么。”

 

此外,列出所有正在进行的试验和已经完成的试验也可以方便人们查找。

 
 
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FDA提出减少药物审批临床试验的计划
 

“友好”的证据之一——FDA计划将授权治疗所需的临床试验数量减少到一项。去年年底,一项名为“用一项充分、对照良好的临床研究和确证证据证明实质性疗效”的指南草案受到业界欢迎,该草案允许研究人员只进行一项研究,只要同时有确证证据支持即可。

 

确证证据包括药效学证明、动物模型证据(显示疾病表现的相似性)、类似适应症的临床数据、自然病史证据(监测疾病在患者体内的发展过程)等。

 

不过,Irvin并不主张增加疗法所需的临床试验数量。例如,就罕见病而言,由于确诊患者为数不多,因此很难支持多项临床试验。

 

“对于某些对某些病症或患者群体有效的药物,应该允许只进行一次试验,”Irvin表示,“但是,这项规则使其他可以进行多项研究的药品,只需报告其最好的研究,而不分享其他更多药品效果数据。”

 

在美国,药物上市所需的时间比欧洲和世界上大多数国家都要短。监管的“松弛”并不完全影响美国人民对FDA的信任,Irvin 回忆说,如有问题,FDA会迅速从市场上撤下药品,并任命审查委员会来监督研究工作。

 

但他坚持认为,监管的透明性和严谨性有待进一步加强,“如果个人能够查阅并看到相关数据,他们会更加信任FDA”。

 
参考文献:
1.Liu ITT, Kesselheim AS, Cliff ERS. Clinical Benefit and Regulatory Outcomes of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval. JAMA. Published online April 07, 2024.

 

2.Frakt AB. The Risks and Benefits of Expedited Drug Reviews. JAMA. 2018;320(3):225–226.
 
3.‘Null’ research findings aren’t empty of meaning. Let’s publish them;STAT

 

4.Does the FDA need to tighten its grip on drug trials in the U.S.? Labiotech

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