退出BTK赛道,股价大跌60%,尚未成药的ROR1能否拯救这家Biotech?


股价跌去60%,这是Oncternal不久才经历的至暗时刻。

 

尽管这不是这家Biotech过去五年来幅度最大的一次回调,但放在整个二级市场的周期中来看,目前仅剩不足2000万美元的市值,以及手头5000万美元出头的现金,无疑值得“告急”。

 

4月上旬,Oncternal决定退出BTK抑制剂的市场,以砍掉两个相关临床为代价,换来公司的持续运营。正是上述动作,引发了投资者的恐慌。Oncternal曾不遗余力地渲染其zilovertamab与伊布替尼联用的想象空间,结果到头来,却自食其言。

 

与其说Oncternal的撤退建立在临床数据上,不如认为这是眼看机会窗口关闭不得不为之的战略失误。作为靶向ROR1的单抗,zilovertamab因独特机制而受到不小关注,也给Oncternal股价重回高位的信心。然而,近年来整个细分领域的反响平平,加之BTK抑制剂的竞争白热化,令zilovertamab前景变得不那么可观。

 

Oncternal仍未放弃在ROR1上的努力。在最新的战略调整中,Oncternal除了zilovertamab,还保留了另一款同样靶向ROR1的CAR-T疗法。

 

问题是,这样的坚持能够在多大程度换来回报?考虑到MNC的撤场,结论足以令人担忧。面对还未散去的资本寒冬,Oncternal亟需打好手头仅剩的牌。

 

 

 

1

“限”金流下的撤退

 

无需否认,Oncternal砍掉管线,很大部分原因是为了省钱生存。

 

根据公开内容,Oncternal管线下的ROR1单抗zilovertamab与BTK抑制剂伊布替尼联合治疗的两项临床将关闭,包括旨在治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的全球III期试验,以及针对MCL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)或边缘区淋巴瘤患者的I/II期试验。

 

 

上述联合治疗组合的诞生,还要追溯到2022年7月。Oncternal与艾伯维就一代BTK抑制剂伊布替尼达成临床试验合作,以确保组合中伊布替尼的供应,并在III期研究将随机分配250名患者在伊布替尼的基础上接受zilovertamab或安慰剂,以研究该组合疗法能否提高患者的反应率和无进展生存期(PFS)

 

彼时,Oncternal总裁兼首席执行官James Breitmeyer还对该项合作充满信心,表示这项合作代表了Oncternal的一个重要里程碑,并相信该新式治疗组合,将会解决MCL患者当下未满足的重要临床需求。

 

令人遗憾的是,Breitmeyer愿景还未实现,随之而来的却是Oncternal不得不面对的现金流拮据现状。

 

研发的成功向来离不开金钱的堆叠。去年上半年,Oncternal在取消了其早期管线ONCT-216的优先级后,认为5400万美元的存款还能支撑Oncternal跑到2023年第三季度。但事实却是,距离zilovertamab试验III阶段试验数据结果出炉还需一年,流水的开销终究败给了时间。

 

但好在,Oncternal对此迅速做出了调整。根据SEC的一份文件,该公司高管和其他高级管理人员也自愿同意放弃2023年获得年度现金绩效奖金的权利。Breitmeyer还同意在2024年12月31日之前将其基本工资降低20%。

 

而对于管线撤回这一战略性的调整,Breitmeyer则坦言道,这一决定主要是基于Oncternal对其血癌治疗的商业成功前景进行了批判性审视,由于BTK抑制剂迅速变化的商业环境,因此,Oncternal对BTK抑制剂市场的追求已经结束。

 

 

 
2

吃不到的百亿市场蛋糕

 

根据Frost & Sullivan的报告,随着患病人数的增加和新适应症的批准,全球BTK抑制剂市场将迅速增长。2023年,BTK抑制剂市场规模将达到100亿美元,年复合增长率为89.2%,到2030年将达到260亿美元,年复合增长率为14.1%。

 

庞大的市场容量确实能让多款BTK抑制剂分得一杯羹,但Oncternal也意识到,跟随美国市场适应症毫无差异化的随波逐流,注定在这冷漠的名利场中走不长远。更何况,Oncternal其组合疗法剑指的适应症MCL/CLL作为BTK竞争最主要的两大核心适应症早就被攻占,伊布替尼的优势大不如前。

 

2013年,作为第一款BTK抑制剂,伊布替尼被FDA批准用于治疗MCL,开启了该种类药物市场风起云涌的十年之争。

 

后进的BTK抑制剂纷纷将MCL作为其率先布局的领域。2017年,FDA批准阿卡替尼用于治疗先前至少接受过一种疗法的成年MCL。2019年,阿卡替尼再次获批治疗CLL/SLL成人患者。同年,FDA还批准了泽布替尼上市,用于治疗经治的成年MCL患者。

 

这对伊布替尼的市场造成了巨大冲击,泽布替尼、阿可替尼在结构上由于嘧啶环的打开,在安全性方面取得了较大优势。直至今天,根据NCCN B细胞淋巴瘤诊疗指南(2023 V1版)的MCL部分,泽布替尼在二线和后续治疗被列为优先推荐,伊布替尼则被降级为其他推荐。

 

让Oncternal心生退意的,或许还有其他路线实打实的挑战,例如非共价药物也进军MCL治疗。

 

今年1月,FDA批准了礼来的Jaypirca(Pirtobrutinib),用于治疗复发或难治性MCL成年患者,这些患者此前接受了至少两线全身治疗。

 

Pirtobrutinib作为第三代BTK抑制剂,与前述的BTK抑制剂的不同点在于机制上的差别,Pirtobrutinib不与Cys-481共价结合,而是通过与BTK蛋白产生氢键结合。因此,对于既往BTK抑制剂耐药、疾病进展或者不耐受的患者,Pirtobrutinib能够克服BTK活化导致的耐药性问题。

 

通过后续临床试验数据的披露,Pirtobrutinib可能从后线治疗向前线推广,这意味着BTK市场或将重新洗牌,竞争再次加剧。

 

对此,Breitmeyer也在一份声明中说,Pirtobrutinib的获批,使得zilovertamab与伊布替尼的开发商业前景有限,又由于MCL患者的选择性有很多,Oncternal决定离开并将钱花在其他管线布局中。

 

但zilovertamab不太会沦为弃子。Breitmeyer特意提及,对于此次战略的调整,并非基于对zilovertamab的安全性或有效性的任何担忧。

 

 

 
3
ROR1是救命稻草吗?

 

市场还会为Oncternal买单吗?回答这个问题,需要看这家Biotech接下来的动作。

 

Oncternal表示,“腾出”的现金跑道将用于另外两项肿瘤学管线,即CAR-T疗法ONCT-808和新型双作用雄激素受体抑制剂(DAARI)ONCT-534。其中,Oncternal预计将于今年年中提交ONCT-534的IND,用于治疗对标准治疗雄激素受体抑制剂耐药的前列腺癌症患者,初步临床数据将在2024年年中公布。

 

而ONCT-808正是一种靶向ROR1的自体CAR-T细胞疗法,目前正在一项I/II期试验中对复发或难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者进行测试,包括那些先前CD19 CAR-T疗法失败的患者。Oncternal计划在2023年年末提供ONCT-808的初步临床数据,预计2024年将有更多读数。

 

对ROR1的情有独钟,从Oncternal在研管线就可窥知一二。

 

 

就机制而言,ROR1在肿瘤细胞中高度表达,且作为酪氨酸激酶受体,具有非常不错的可药性,是非常有潜力的“宝藏”靶点。

 

此外,在本次被叫停的组合疗法中,zilovertamab也属一款高亲和力IgG1人源化ROR1单克隆抗体,拟用于MCL、CLL、乳腺癌等癌症适应症的治疗。2020年6月,FDA授予该药用于治疗MCL、CLL和小淋巴细胞淋巴瘤的孤儿药认证。

 

由于zilovertamab此前的临床研究中表现出不错的ORR和PFS,Oncternal计划,将继续探索该药在其他类型肿瘤领域的治疗,如前列腺癌等。

 

Oncternal大部分心血押注的ROR1管线会是一条好赛道么?ROR1领域究竟是一片“荒漠绿洲”还是一场“海市蜃楼”?

 

若将目光拉长,ROR1确实是红极一时。2020年,业界对癌症靶点ROR1产生浓厚的兴趣,短短5周内就催生了2起生物技术并购案例。除了Oncternal,默沙东、Novalgen等企业也纷纷在此布局,并且涉及双抗、ADC、CAR-T等不同的药物类型。

 

但仅两年过去,市场对于ROR1的研发热情就逐渐冷却。去年,由于并未取得重大进展,BMS对ROR1 CAR-T项目JCAR024按下暂停键。无独有偶,Aptevo和Macrogenics也已放弃针对ROR1的双抗管线。

 

就连制药巨头默沙东,对基于zilovertamab开发的ADC药物zilovertamab vedotin也几乎只字不提。目前,这款以27.5亿美元收购VelosBio得到的药物II/III期试验仍在继续。

 

 

而对于当下的Oncternal,利用好结余的现金流重新聚焦其他管线,如何坚持下去并发掘更高效的研发手段和风控方法,与时间赛跑,先于其他竞争者取得阶段成果也许是最值得深思的问题。

 

参考资料:

1.Facing a crowded market for BTK inhibitors, Oncternal bows out;fiercebiotech

 

2.各公司官网

 

3.百亿美元赛道,哪家药企能将久证的BTK推陈出新?;同写意
 
4.共价还是非共价?礼来首创新药BTK激酶抑制剂Pirtobrutinib启示;同写意
 
5.Ror1 delivers its second takeout in five weeks;evaluate vantage

 

6.暂停ROR1单抗临床,这家公司市值仅剩2000万美元;Medaverse

 

 

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