程增江：除了成本高等问题，治疗效果上CAR-T主要还存在什么问题？

俞磊：主要有四个层次的问题：1、对血液肿瘤的耐药和复发还缺乏新技术的解决方案；2、对实体瘤疗效普遍欠佳；3、通过异体CAR-T技术解决个性化的自体CAR-T疗法；4、通过in vivo 基因递送技术解决CAR-T ex vivo 的复杂制备和昂贵生产成本 ，同时真正赋予CAR-T“药”的属性。

目前上市CAR-T产品主要是通过基因工程让T细胞具备能识别和结合肿瘤细胞表面的生物标记物的能力。一旦CAR-T细胞拥有识别肿瘤靶细胞的能力就快速启动攻击肿瘤细胞的能力。

尽管目前上市的CAR-T技术和产品对治疗血液肿瘤已经取得了惊人的疗效，但大量的临床试验数据证明了现在的CAR-T技术“还无法有效治疗实体瘤”，需要开发新的CAR-T技术，对CAR-T细胞进行进一步的“赋能”。

同时，目前已经上市的CAR-T细胞产品都是“自体CAR-T”，也就是在CAR-T细胞药品中的T细胞是来源于患者自身，这就造成了细胞质量的差异化，患者定制CAR-T药的状况。而药品的成分和质量差异化和个性化，使得CAR-T技术的推广受到了很大的阻碍，包括生产成本的昂贵。

为了解决“自体CAR-T”的问题，通用CAR-T细胞技术已经被大量报道，第一种方案，利用CRISPR-Cas9技术编辑T细胞，降低异体T细胞表面造成GVHD的蛋白表达；第二种方案，利用一些特殊的免疫细胞，如NK细胞，γδT细胞等。但即便如此，上述细胞仍会被患者的自身免疫系统攻击而失活和清除。临床数据发现，用异体CAR-T治疗血液瘤往往一开始有效，但很快会复发，CAR-T细胞在体内也很快消失。所以，需要花更多精力去解决让异体CAR-T在体内生存时间更长、发挥作用时间更长的问题

此外，无论是自体还是异体CAT-T，都需要提起分离出T细胞，将其改造后成“药”。目前我们可以通过靶向T细胞的LNP载体，将CAT基因在T细胞靶向的LNP通过直接注射到人体内，让其在体内靶向形成CAR-T细胞。

程增江：这就是在体CAR-T？

俞磊：是的。关于这项技术我2022年就在JCR药物递送杂志上发表了首篇文章，基本上已经完成在临床前动物试验水平验证了在体CAR-T的有效性、安全性和可行性（POC，proof-of-concept），下一步是打通工艺，然后进入临床试验。

所以站在更高更远的层面，纵观CAR-T技术发展的历程，我把整个CAR-T产业的发展划分为四个时代：第一时代 ，CAR-T_1.0：它的主要特征和价值就是解决了T细胞靶向问题。现在已经上市的产品都是属于这一类的技术。第二时代，（CAR-T_2.0）：CAR-T_2.0在解决了靶向问题的基础上，还要解决CAR-T治疗时出现的严重副作用、CAR-T细胞归巢、浸润、克服肿瘤微环境的关键临床问题和CAR-T细胞的持续攻击能力等在聚焦开发治疗实体瘤CAR-T产品时所遇到的一系列挑战，给CAR-T细胞赋予更多更强的对抗实体瘤的能力。

程增江：大家都很强调通用型CAR-T，您公司的名字“优卡迪”是否也带着这一目标？

俞磊：是的。优卡迪的中文名是来源于英文Universal CAR-T的译音。

目前已上市的CAR-T，尽管FDA把它定性为是“药”，但从各种特征来说，其“医”的属性要大于“药”的属性。我们的任务是把医属性的产品逐渐发展成药属性的CAR-T产品。

所以CAR-T第三时代：CAR-T_3.0是一种通用CAR-T技术，就是通过基因编辑或特殊的免疫细胞来减少或消除异体免疫细胞攻击患者体的特色免疫细胞，然后通过基因工程制备CAR-T或者CAR-NK细胞的方法。如通过CRISPTR-CAS9基因编辑技术获得的“通用T细胞”、或者是一种特殊的T细胞（γδT细胞），或者是自然杀伤细胞（NK细胞）等。

而CAR-T的第四时代：CAR-T_4.0就是一种在体内形成CAR-T细胞的技术。通过基因载体特异性的递送CAR基因到T细胞，直接注射到人体内，让它在体内形成治疗效果，这才是真正体现了“药“”的属性。

为什么CAR-T科技领域略显混乱，因为对于临床医生来说，他们感觉CAR-T不是药，而更像是一项治疗技术。但对监管部门来说，因为美国是按照“新药”来监管的，所以CAR-T是“药”。但按照经典和传统的药物来监管面临很大的困难。小分子药物讲究“一致性”和“确定性”，但目前制备CAR-T“药”的原材料“T细胞”是多样性、差异性和个体性，所以CAR-T“药”不是传统意义上的“药品”。

基于CAR-T细胞药物的特殊性，“开发一种通用的CAR-T技术，提高它的药的属性，才能真正在临床上得到广泛的推广”，这也是我们公司的初衷，比如通过获得100健康人的T细胞，通过基因编辑，去除攻击患者细胞和器官的蛋白表达；然后做成200-500人份的通用CAR-T细胞药品，将其储存起来，病人什么时候用，医生开个处方就可以。不像现在自体CAR-T，需要针对“个人定制”的生产模式。

所以我们开展了大量的研发工作，我们发现：CRISPR-CAS9基因编辑（KO, knockout 技术）而得到通用CAR-T，抗肿瘤细胞的功能不亚于自体CAR-T细胞，但它在KO时，也会带来脱靶效应，非特异靶向的基因敲除效应。也有文章报道，敲除基因也会带来致癌的风险，没有一个人敢保证这类风险不会发生。尤其对CAR-T来说，需要对每个细胞进行鉴定，这是一个和大的挑战。

所以，我认为这项技术本身没有问题，但是从“药物”角度来说，CAR-T药物自身的安全性不可控。

那是否用其它来源的T细胞或者免疫细胞而不需要基因编辑达到无GVHD的目的？答案是“Yes”。这个我们在前面已经提到过。目前已经报道的又下面几种细胞已经制备成CAR-T，并在临床上开展临床试验：

但目前通用CAR-T的关键问题是有效，但维持时间短。

程增江：请您重点讲一下目前在体CAR-T发展情况如何？

俞磊：在体CAR-T最主要有两个方面：一是靶向的特异性；二是递送的效率。

靶向方面，比如用抗CD3分子靶向体内的T细胞的纳米脂质体（抗CD3-LNP），回输体内后发现还会有一些其它的NK细胞也在体内同时转入CAR的基因。从动物实验来看，将带有靶向T细胞的CAR基因的LNP直接注射到动物体内的效果比在体外做好CAR-T再回输，杀死癌细胞的效果更好。（J Control Release. 2022 Oct;350:298-307. ）但随着CAR-NK，CAR-M等CAR-免疫细胞抗肿瘤疗效的报道，体内CAR-基因递送的精确性可能不是那么重要。

程增江：目前成本问题是CAR-T面临的最大问题，我们怎么能把成本降下来？

俞磊：中国的CAR-T主要通过引进美国已经上市的产品，比如说药明巨诺和复兴凯特，他们生产工艺必须和美国相似。为了保持生产工艺的一致性，所以不管仪器设备、试剂耗材还是工艺，基本上是用美国原有的，所以生产成本就无法下降。

相对来说，美国的CAR-T往往都是从学校开始研发，例如诺华的第一款产品Kymriah是由宾夕法尼亚大学在科研的基础上开发的，所以一开始在产品开发时就没有按照工业生产的工艺来开发的。为什么Kymriah的销量并不好？因为产能跟不上，太贵。

通过下面几个方面降低CAR-T细胞成本：

优卡迪已经可以把CAR-T生产成本降低到10万以下。

程增江：10万以下，成本中检测费占据多少？

俞磊：大概在40%左右。

所以在中国，新药创新行业都流传这样一句话——要成功， BD海外。有时候我想想这也很可惜，中国公司好不容易开发一些创新好药，却不能给中国老百姓使用，心里面真感到“窝囊”。中国不是没有病人，我们是肿瘤大国，一年的发病人数高达400多万，而死亡要超过240万。现在眼看着国外大公司用很少的代价“抄底”中国生物医药公司和产品，都很无奈。如果要买，尽量能把在中国的开发权和使用权留在中国。

我们团队的初衷是希望利用自己开发新技术新产品，延长病人的生命，提高生活质量，让癌症不再是个绝症。

如果没有保险帮助患者去支付治疗费用，国内患者需要拿出一百多万去治病，效果却无法得到100%延长3年以上保证的话，对病人来说是个艰难的选择和无奈的放弃治疗。

程增江：将项目BD给大公司或者生产出更符合应用情况的商业化产品，您在走第二条路吗？

俞磊：两者都在走。一方面我希望开发最好的产品，尽量让国内更多的患者用得起；另一方面在我们自己还没有能力和财力在国外开发产品，就把国外的使用权出售。

我们优卡迪产品开发的原则是“以解决关键临床问题和临床刚需为导向”，通过技术创新，深度解决现有产品的不足的地方。所以优卡迪的CAR-T产品和同行业的产品相比，差异化强，兼顾安全性疗效的提升。第一个CAR-T产品是治疗难治复发B淋巴细胞白血病的适应症。通过基因沉默技术，让关键促炎症因子的表达和释放水平降低，从而降低严重CRS（细胞因子释放风暴）和ICANS（免疫引起的中枢神经系统风暴）的发生率 。这体现了做药人的目标：既要疗效好，又要安全性好，既可以维持疗效，同时又能够低副作用。

这一产品的技术目前首创，已经申请了美国的专利、和美国FDA的孤儿药资格。在国内已经获得了国家CDE“突破性疗法的”资格评定。目前正在开展临床II期试验。

优卡迪成功开展了CAT-T细胞治疗髓系白血病的全球第一款创新药的IIT临床试验，和全球首款治疗胰腺癌的CAR-T产品，临床IIT试验结果显示安全有效。优卡迪的通用CAR-T产品和体内CAR-T形成技术和产品正在向前推进，在不远的将来能够用于临床试验。

优卡迪是国内外CAR-T技术和产品创新领军企业，是中国在CAR-T领域的“华为”：技术和产品的深度迭代创新，全产业链自主生产能力解决“卡脖子”问题，和拥抱AI。

程增江：必须把成本降下来？

俞磊：没错！一个药如果无法让绝大多数人用得起，那就失去了“药品”治病求人的“品行”，所以一个好药应该是“安全、有效、可控和可及”，这也是同写意最近大家讨论的题目之一。

程增江：协同治疗和单一用药，是您们目前主攻的两个方向？

俞磊：是的！自从CAR-T在临床上证明CAR-T单药druggable后，针对CAR-T产品的优势了不足之处，临床医生通过设计完整的临床方案，来充分发挥CAR-T药品的价值。如优卡迪和临床医生合作聚焦开发对 Ph阳性高危患者开发出chemo-free的治疗方案。就是不采用传统的化疗，而是采用靶向药+CAR-T细胞疗法的治疗方案，在临床上取得了非常杰出的疗效和安全性。

程增江：将来注册的时候必须先做单药，然后再做复合用药？

俞磊：对，这是因为“简单和快速让药品上市”是新药开发的原则之一。一旦CAR-T新药上市后，就可以灵活的应用在同线治疗方案中，通过CAR-T药品去解决临床上的一些以前无法解决的特殊问题。例如化疗后病人的生活质量大大下降，如果我们用CAR-T与靶向药联合起来，可能就不再需要其他的化疗药物。对临床医生来说，他们也在尽量想办法去发挥CAR-T的价值。这样能让CAR-T药品的价格affordable，就是复合用药的关键考虑之一。

程增江：所以在降低成本上您花了很多精力？

俞磊：是的。如果我们一开始就不注意降本，成药后再考虑通过工艺优化和试剂耗材的变更来降低成本，这是非常难的，几乎是不可能的。虽然可以用国产替代进口，但是，一旦药开发到产品开发的后期，再去重新替换人（力）、机（械）、（原）料、（方）法、环（境）其中任何一个环节，都会引起巨大的风险，巨大的投入和不可预测的时间。

程增江：过去获批的产品想通过国产化来降低成本，效果并不明显？

俞磊：对。这主要是药品这个特殊产品的合规性和监管的政策所决定的！不计成本的赶时间，一旦成药，很难在做上市后的工艺更改而降低成本，这是做药的特性。

程增江：把成本降低下来，需要寄希望于后续产品的开发？

俞磊：对，就是这样。这也告诉我们，开发初期，就要想到产品上市的竞争性，但打基础是有时间成本的。现在大家都走得急急忙忙，就像在比赛，要赶快作出产品。我觉得越心急向前赶，越容易出错，这也是环境造成的，不是大家不想降低成本，只是没有时间来考虑这件事。

程增江：CAR-T技术和产品开发的趋势？

俞磊：从适应症来说，CAR-T不但可以治疗和治愈肿瘤，还可以应用于治疗自身免疫性疾病、衰老性疾病，纤维化疾病、感染性疾病等，好多领域都可以去开发。CAR-T技术的应用才刚刚开始，好多好多适应症还在等待我们去开发。

如果我们不去变更、创新、科研，来开发更好的药，解决未被满足的临床需求，价格又那么高，老百姓怎么可能买的起。今后的CAR-T药没有最好，只有更好，不会像过去一样，一个成品上市后，、可以安下心来“吃10年老本”，这已经不可能了。对我们做药而言，也是一个非常大的警示，如果不选择继续创新，很快就会昙花一现。

一定要花力气做科研创新，降低成本，让CAR-T越来越“接地气”，让创新越来越有“底气”。

程增江：您觉得这几年自己的公司运营顺利吗？

俞磊：说心里话，我从美国回来就想做一个好药，在诺华已经做到的基础上再进一步迭代创新，这是我的初衷，也是建立优卡迪的初衷。

我们公司是2015年成立的，在国内应该是CAR-T技术和产品开发的先驱企业之一。国内有产品上市的公司，除了科济和传奇生物外，基本上都比我们成立得晚，优卡迪的现状就是“起了个大早，赶了个晚集”。主要原因是：

第一，我们开发的第一款CAR-T细胞药品是全球首创的创新药，通过RNAi基因沉默技术（shRNA-IL6）和CAR-T技术相整合，解决了宾大靶向CD19 的CAR-T【Kymriah】在临床上出现的严重细胞因子风暴和中枢神经系统炎症风暴的安全性问题。为了达到客观的评估全球唯一的创新药（ssCART-19），我们开展了临床试验比较了ssCART-19药品和诺华的Kymriah技术的CAR-T产品在安全性和有效性。临床IIT试验结果体现了ssCART-19在安全性和有效性的优异结果，证实了我们的设计理念。整个工程需要一个论证的过程，所以花的时间就长了。

第二，另外，优卡迪的发展策略是打造自己CAR-T生产的产业链，把CAR-T细胞开发的命运掌握在自己手里。我化了4年时间，打造了时间一流的临床级的中试生产能力和生产基地，包括质粒、慢病毒和CAR-T细胞。为后期优卡迪的发展打下了扎实的基础。

第三，优卡迪开发药品的理念是“不和me-too赛跑”，而是专注去做新一代更安全有效的“CAR-T创新药”。这是我们的想法，也是我们的初衷”。

程增江：您是学什么出身？

俞磊：我是学医的。上海第一医学院医（上海医科大学）医疗系毕业的，1984年毕业后在上海中山医院心外科工作。1990年年底，为了解决医源性的外科感染，我到加拿大Alberta大学医学院的医学微生物和免疫学系开展了研究预防ICU外科感染的博士课题。因为当时我们发现，在心脏外科手术之后，很多人没有死于心脏纠正，而是死于感染，我希望通过博士课题能解决这一问题。

博士毕业以后，我以博士后的项目加入了加州大学圣地亚哥分校【UCSD】Theodore Friedmann博士的基因治疗中心，Friedmann博士是世界上第一次提出“基因治疗”概念的教授，是美国基因治疗之父。在他的实验中心，开始研究和开发基因治疗技术，开发病毒基因载体去治疗心血管疾病、中枢性神经系统疾病和肿瘤。当时在美国基因治疗领域，大家有一个共识——基因治疗能否成药的关键问题，就是delivery，delivery and delivery。

所以，在结束博士研究后，我在UCSD研究病毒载体的基因递送技术基础上，我又以研究型副教授的职位加入了犹太大学化学药剂和化学系，和全球闻名的 Sun Wang Kim 教授和Henry Kopecek教授合作，研究开发生物高分子材料和非病毒基因载体技术，研究化学材料如何解决基因递送问题。

2000年，日本Nitto Denko 公司（一个类似3M公司，以高分子材料开发为主要业务的工业公司）正在寻找20年以后如何将高分子材料和生物医学结合的“未来趋势的前沿技术项目”， 他们到犹他大学跟我聊了以后，非常赞成我给出的答案：“基因治疗中的基因递送关键问题”将会为生物高分子材料提供巨大机会。我们一拍即合，一起在美国加州圣地亚哥合作成立了Nitto Denko Technical公司，专注于生物高分子材料和脂质分子材料在基因递送、核酸递送和药物递送技术的研究和开发用于基因治疗和细胞治疗。而所有以上的基因递送技术都想开发的是在体的基因递送技术（in vivo gene delivery technology）。

2012年，我看到“艾米丽”案例的成功，觉得基因治疗的成药性终于“有戏”了-可以通过体外ex vivo 基因递送方法把原本非常难解决的在体in vivo基因递送技术得到简化和可控。而治疗过程中的CAR-T所出现的严重副作用，使我深刻的感受到，已上市的CAR-T产品只是解决了“有效性”的问题，但安全性还没有得到真正的解决；CAR-T细胞产品还有很大的优化空间。

考虑到在美国做临床试验很贵，病例也没有中国多，因为中国是一个临床大国，而我的背景又让我更容易跟临床医生打交道，中国是我大展身手的最好的平台。我想我在国外累积了那么多年的丰富经验、和扎实的知识和前沿技术，我有信心把CAR-T技术和产品这个特殊的“活药”做得更好。所以我就选择了回国，

回到了阔别22年的中国上海，启动了新一代CAR-T技术的研发。

程增江：您能自己去把握公司的运营？

俞磊：是的。我的复合经历早就了我成为一个复合型的企业家。我做过医生，做过现代生物医药的基础研究，做过先进技术开发，做过药物（产品）开发，做个管理和全产业链的掌舵人。

细胞和基因制药过程本质上是一个系统工程，而它的底层逻辑是生物医药，需要免疫学、生物工程、工艺开发等知识和技术支持，但同时又要有临床知识作为技术和产品应用价值的深刻理解，这样的产品才能给临床带来真正的价值。

在公司运行上，优卡迪的管理模模式跟美国差不多，以人为本，互相尊重，然后积极发挥每个人的长处和自驱性，打造了充满朝气的CGT创新制药的厚实体系。

2012年我回国后，在华东师范大学任职生物医学工程专业以及药剂专业的教授和博导，在药物递送、基因递送和细胞工程的应用领域培养了50几位高级人才。他们既有扎实和广博的基础知识，又有极强的动手能力、组织研究能力和和解决问题能力，能够把新一代的基因递送技术和CAR-T细胞研发高效的运作起来。这也是我值得骄傲的地方，因为明天是年轻人的；因为我带出了这一批人，未来一定在这个领域里成为中间力量，为中国的CGT创新而贡献力量。

程增江：回顾这些年，有没有让您感到遗憾的地方？

俞磊：我觉得一切都值得。我要做一件事，这件事对社会对患者对医生都有利，而且能够充分发挥我的优势和强项，开发一系列优秀杰出的创新药，这是我的目标。但是我更enjoy从做药的过程中的学习，我一直在学习，活到老学到老，干到老学到老。

程增江：您觉得自己是个合格的CEO吗？

俞磊：这个问题的答案取决于我们现在的战略发展——到底是做一款简单的类仿制CAR-T药，产品快速上市的公司发展策略？还是做一个先打造扎实科研和工艺基础，开发有强大竞争力的差异化创新CAR-T药的公司发展策略？我是选择了后者，因为我的初衷是建立一个具有世界水平的中国CAR-T细胞治疗技术和产品开发的“百年老店”。从这个角度和层面来定义，我是一个合格的CEO。

我刚回国的时候，政府一直提倡“创新”，万众创新，大学生创新等等。在这样的氛围下，我希望能够研发一款创新力度大的迭代产品。所以，从CEO的角度来说，我们公司能够运营到现在，无论从技术研究，专利迭代布局，合理的资金引进，产品开发方面都做得很到位，解决了很多“卡脖子”的问题，开发了很多“突破性”的技术和产品。在CAR-T领域里，我还要向更多的同道同行学习，合作，互赢。

程增江：您还是比较典型教授创业的样子？

俞磊：也可以这样说。除了打造扎实的科学基础实验体系，坚持科学创新推动技术和产品开发；同时我在公司管理模式和公司发展模式方面试图把美国运行公司的理念和模式能够在中国落地，东西优势互补和整合。这是一个长期的任务，特别是环境的差异，一开始觉得不容易。也有挫折感，但我坚持不断学习，做到设计全球化，落地本土化，希望能跟国内大环境能融合，和同道们一起来合作，打造CGT的生态圈，把CGT治疗技术和药品做得更好，不断突破CAR-T要研发和开发的瓶颈，让更多的患者用得起高效优质的CGT药品。