Mark Kay教授和吴振华博士将在T20大会基因药物论坛做对话嘉宾。

同写意：Mark Kay博士，欢迎来到中国和CSGCT大会。能否先请您做个自我介绍？

Mark：同写意和中国的朋友们，大家好，我是Mark Kay，儿科和遗传学教授，斯坦福大学人类基因治疗系的负责人，自1990年开始，我一直从事基因治疗领域的工作。

同写意：您大约多久来一次亚洲和中国呢？能否和我们分享一下您和中国有哪些故事，以及中国有哪些方面非常吸引您？

Mark：这可能是我第十次来中国了，也是过去十二个月第二次来中国。我之前会参加不同的学术会，也去过清华，北大，复旦等学校做过不同的演讲，而演讲内容都是和RNA治疗及基因治疗相关。我对中国的印象非常深刻。在过去十年，我看到了中国基因治疗和细胞治疗领域非常了不起的发展。同时我也惊喜地看到，中国与美国和全球的技术和学术合作也在加强，全球的基因治疗工作者都在努力工作着，我们看到了越来越多有趣的全球合作项目正在进行中。

同写意：应该说您对中国基因和细胞治疗这个领域还是非常了解的，还是在您看来，中国和美国基因与细胞治疗行业，有什么相同或不同的地方吗？我们知道振华也在美国工作了二十年时间，在振华看来，中美基因和细胞治疗行业有什么异同吗？

Mark：和我早些年来到中国的时候相比，中国在基因和细胞治疗领域的基础设施建设取得了巨大的进展，这帮助很多基因治疗技术迅速进入了临床。美国早期的基因治疗技术和产品存在一些这样那样的问题，其中一点是管线推进的太快和管线太多。在我看来我们都需要去优化一下基因治疗的管线，太多管线进入到临床阶段真的是好事吗？

好的管线，做好计划，每一步提前做好准备，通过CMC让每一步之间衔接好，这样才能确保基因治疗药物的商业化推动。我们知道中国的基因治疗产品在很早以前就已经获批（编者注：今又生的P53腺病毒注射液），但是我不知道从商业化角度，这款产品大家怎么评价？同时全球获批的基因治疗产品，商业化也不是全部100%成功。

振华：我来提供一组数据，我们刚刚回国创业的时候（编者注：嘉因成立于2019年），大约只有十家左右基因治疗公司，而进入临床阶段的细胞和基因治疗管线加在一起差不多有三十多个。

但是现在，已经有了一百多家基因治疗公司，有317个细胞和基因治疗的临床实验正在进行，这还不算300项正在进行的IIT实验。这让我们中国成为了世界上最活跃的国家之一，这对于整个行业应该说是欢欣鼓舞的。应该说中国细胞和基因治疗的发展速度是非常迅速的。我非常相信，未来5-10年，细胞和基因治疗行业将在中国迎来爆发式增长。

当然，基因治疗在发展是一个循序渐进的过程，我在国外读书时，很多人对基因治疗持着高度怀疑的态度，由于但是的递送载体还没有很成熟，所以导致一开始的基因治疗临床走了很多弯路，但是随着近二十年的发展，基因治疗已经进入成熟发展期了，同时很多基因和细胞治疗在临床和商业化上已经取得了巨大成功。因此一个新的技术，一个新的行业，需要更长时间才能够看清，才能得到更好的发展。

同写意：振华刚刚提到了中国的IIT，据我们了解美国也有类似的实验，不知Mark是否了解？

Mark：美国也有类似于IIT的实验，是生物科技公司与科研机构合作进行的实验。我们首次进行的试验是与Katherine High一起完成的，这些试验是与生物技术公司合作进行的。我们算是学术界和生物技术界以积极方式合作的典范。然而，这过程中也出现了一些问题，比如和上市公司合作，而我们想披露某些事情时，就会存在很多阻力。我们必须学会如何解决这些问题，处理好公司与学术界之间的合作关系。我认为现在美国IIT 试验减少的部分原因是成本太高，而且很难从政府获得资助。

还有，在美国监管方式变得更加统一也是一个进步。我希望能够有更多的 IIT 途径，因为当我们开发了一些技术时，我们很希望尽快获得一些人体验证。但是高昂的成本一定会是一个问题，包括临床前研究和毒理研究，生产载体、以及所有法规监管事务所需的成本都非常昂贵。

在早期，我们进行了第一个肝脏基因治疗IIT试验，我们花了三年时间治疗了八名患者，但是因为FDA 以前从未遇到过类似的治疗方法，所以他们非常谨慎。当我们决定进行试验并提交申请时，很多人说我们需要进行更多的动物研究。我认为谨慎是很重要的，不要过于急躁。我们从临床试验中也学到了很多东西，积累了很多宝贵经验，我们在临床试验中看到了一些在动物模型中尚未看到的现象，因为人类与动物毕竟不同。如果我们一直在进行动物研究，我们就永远不会学到这些宝贵的知识。

在斯坦福大学，之前所有IIT实验必须先经过 IBC（机构生物安全委员会），然后再经过 IRB（机构审查委员会），这通常至少需要一个多月甚至两个月的时间。此外，还可能需要经过其他委员会的审批。虽然现在这种情况已经不复存在，但这些委员会在多年前就已经存在，它审查所有的基因和细胞治疗试验，委员会中包括学术界、伦理学家、科学家、临床医生，甚至可能还有一些公司代表。

该委员会的运作方式是公开的，但它并不属于 FDA 的监管范畴。在某些情况下，委员会的要求与 FDA 的要求可能会存在差异，我认为其实FDA是更加专业的，但也许耗时将更长。我在担任ASGCT主席时，希望推动这些委员会寻求一些新的突破。

当时我们遇到的一些IIT的挑战是，很多人认为基因治疗会改变基因组。我们通过很多讲座解释了基因治疗与传统治疗的区别，并指出很多药物治疗会导致更多的突变损伤。mRNA疫苗也是一个很有意思的案例，这个技术刚刚诞生时，很多人会怀疑，打疫苗会改变我的DNA。但是其实我们认为mRNA疫苗只是一种药物分子形式的一种，总体来说是安全的。这一观点如今已被更广泛接受。新的治疗方法在最开始时候总是很难被接受，FDA是专业的，但是一些委员会可能做不到这么专业，时间证明了，新型的疗法，包括基因和细胞治疗技术，已经得到了广泛的应用。

同写意：Mark，在您看来，目前基因细胞治疗行业的投资情况如何？有没有重新回到正轨的趋势？

Mark：作为一名受过训练的医学遗传学家，我认识到基因治疗是纠正遗传错误的最为有效方法之一。最近细胞和基因治疗（CGT）的成功引发了投资者的兴趣激增，但市场现在正在经历一种反弹。几年前，当我与业界讨论使用基因治疗治疗罕见疾病时，行业认为这些疾病太罕见而没有表现出兴趣。突然间，罕见疾病引起了社会和投资界的巨大关注，很多投资者现在取得了巨大成功并获得了财务回报，这是一个重大变化。目前的投资的暂时遇冷反映了投资者兴趣的转移，现在更关注非遗传或多基因疾病。

振华：大约五年前，中国也经历了类似的周期。几种早期的细胞和基因疗法已经获得批准并进入市场，但它们并没有产生预期的回报，这可能对患者和该领域产生负面影响。一些药物在治疗患者方面有效，但在商业上不成功，未能为投资者带来回报。此外，中国的支付和保险系统尚无法覆盖这些费用。

Mark：当新技术出现时，例如电子产品和AAV（腺相关病毒）载体，它们最初是昂贵的。然而，随着技术的改进，制造成本显著下降，就像我们在AAV身上看到的一样。例如，使用凝血因子输注治疗血友病——这可能导致长期关节问题，需要额外治疗——终生治疗的成本，大大超过了基因治疗的成本。多亏了基因治疗，一些患者现在过上了显著改善的生活方式，这与传统治疗相比是一个巨大的进步。

同写意：27年前，您曾经是ASGCT的创始人之一，在当年，什么促成了您这个决定，而在今天，您欣然答应担任CSGCT的主席，并且来到美丽的苏州。是什么原因吸引您作出了这个决定呢？您对CSGCT这个会议有哪些期待呢？

Mark：27 年前，如我所说，基因治疗没有真正的归属。美国人类遗传学学会有时对基因治疗不太友好，很多大型会议很少涉及基因治疗。当然也有一些其它的学术会议，但没有真正属于我们基因治疗研究者的专门会议。当ASGCT另外一位创始人George向我提出创立一个基因治疗专属组织的想法时，我认为是个绝佳的主意。

在中早期，我们有所担心，担心当基因治疗真正进入临床试验阶段的时候，临床试验的专家不会来参加这个会议，他们会去他们的临床专属的会议，比如美国心脏协会。我们需要真正保持 ASGCT 的注重技术交流的本质，因为这是基因和细胞治疗研究者的家。后来证明临床试验过程中也会产生很多学术性的问题，临床专家和基础研究专家只有坐到一起才能一起分析和解决这些问题，所以ASGCT仍然是每位研究者都愿意去讨论这些技术和学术问题的地方。

ASGCT的另一个目标之一是让年轻人能够在大会上得到展示，最初的目标是年轻学者所提交的摘要中30%能够被选中进行大会报告演讲。这样博士后、学生这些年轻人就能够进行更多机会进行展示，而不是全部由资深的科学家完成所有的演讲。

另一个目标是让来自世界各地的人都能参与其中。有一年，我们在加拿大温哥华预订了会议的所有定金和酒店担保，但问题是很多在美国的外国的参与者，由于签证问题无法进入加拿大。George和我意识到了这一点，我们最终决定把会址搬回美国，虽然ASGCT损失了很多定金，但是却迎来了更多的参会者。

关于CSGCT，我感觉非常兴奋，因为听到人们在研究新想法总是很棒的，我认为这是让业内同行聚集在一起的一种最好的方式，可以促进这个领域的发展，并有助于在全国乃至全世界范围内提高对这个领域的兴趣。我认为CSGCT真的是一件很重要的事情。

在过去几年，一些会议是通过 Zoom 进行的，但大家聚在一起当面交谈是完全不同的。我可以说，很多时候我在会议上和某人交谈，会产生一些新的想法和新的合作，这在 Zoom 会议上很难实现，CSGCT提供了一个非常棒的平台，让我可以学到中国细胞基因工作者们在做什么。我曾经认识过的最重要的合作伙伴都是通过会议认识的，我也希望在CSGCT上认识更多中国的专家。

甚至，我们也建议把ASGCT和CSGCT做一些联动，虽然我不知道操作的难度，但是如果可以在ASGCT上设置CSGCT分会场，在CSGCT上设置ASGCT分会场，我想都是非常棒的想法（编者注：目前ASGCT上已经有一些其它国家的分会场，但是还没有中国分会场）。

振华：我们可以深入沟通和策划一下两个活动和组织的联动，这样可以更好地帮助中国细胞和基因治疗产业与国际结合，譬如在未来CSGCT上增加更多Poster，好的Poster我们可以推荐给ASGCT，甚至我们可以邀请ASGCT的专家作为评委一起来评选这些Poster。

同写意：在过去的 10 年中，大约有三十多种细胞和基因治疗（CGT）疗法获得批准，该领域继续增长。大多数前沿创新来自学术界。在你看来，将这些创新转化为突破性疗法的最关键因素是什么？

振华：许多抑制因素来自于产业之间的合作。许多教授试图将这些创新转化为产品，但最佳的转化方式是科学家和产业界的紧密合作，这种合作可以更快得将药物推向临床和市场，变成真正的产品。很少看到一个单一的实验室，一个人能够独自将一个想法转化为一种新药。

Mark：我非常同意振华的观点。但是要记住，即使在基因和细胞治疗领域之外，大多数早期阶段的想法或者分子都会失败，只有一小部分能够顺利成药。基因和细胞治疗领域也没有什么不同。我认为有些事情工业界比学术界做得更好，有些事情学术界可能比行业做得更好，二者有各自擅长的地方。所以二者应该有机结合在一起，加强合作和沟通。

我是一位教授，我对商业方面确实一无所知，但是我擅长科学。在学术界有很多事情，教授们做了大量早期工作，但他们可能没有参与过临床阶段的研究，他们并不总是真正理解所有涉及到实际运行的问题。

我曾经审过一篇文章，我认为这篇文章真的很不可思议。他们做了实验，而且有很好的数据，我建议应该发表。然后编辑打电话给我，他说另一个审稿人说，他们使用的菌株或其一些东西不适用于人类。我说，我们发表的文章内容99.9%的结果都不适用于人类，但如果这篇文章的想法是真实的，这个概念就很有吸引力，我认为应该发表这篇论文，但这并不意味着它最终会成为一种药，论文和药是完全不同的概念。

同写意：我们知道GMP对于制药而言是非常重要的，我们的一切生产过程都要符合GMP。但是也有一些人抱怨，GMP就是Generate More Paperwork（充斥着更多书写工作）。GMP中的M是Manufactory， 而CMC中的M也是Manufactory，很多人说，如果要符合GMP，CMC非常关键。Mark怎么看这个观点？

Mark：我认为这真的很重要。当我最开始参与一些公司的会议时，当他们进入CMC讨论时，我经常会走神。知道后来我才意识到CMC多么重要。现在，我认为仍然CMC有很多挑战，我认为谁如果可以开发一种能够改进工艺和生产技术，这将会为业界带来巨大价值，也能够帮助临床试验顺利实现商业化。很多新的科学技术往往在CMC工艺上遇到了很大挑战，我这些新的工艺和生产技术可以帮助这些新的技术取得突破最终成药。

另外我记得我在搬到斯坦福后不久和一家临床试验公司进行合作，我当时参加他们的会议，他们会谈论什么厂房有多少灰尘颗粒，或者瓶塞应该使用什么材质以减少产品的吸附。我意识到，这些细节太重要了。这家公司现在是全球前几名的生物药企业。

振华：当我二十年前还没有进入制药界的时候，我甚至没有听说过CMC，我想，这是什么？

Mark：是的，我不得不承认，我在后来会更加关注CMC，因为在制造改进方面，它真的开始变得更有趣了，在早期，即使是为一个患者制造药物，也可能需要很多时间，所以一些制药企业开始使用机器人，它可以七天二十四小时不间断工作，我曾经说过这可能是唯一不抱怨的员工。他们告诉我那些机器人很贵，但至少他们不会抱怨。

振华：我在之前一家MNC工作时，我们有很多机器人，那些机器人非常精贵，但是我知道一点，他们犯错误的几率可能更低，很多时候我们也需要一个全职的人来确保它不会犯错误。当然，现在中国CGT行业距离机器人还有一段距离，我们还需要仰仗更多有经验的CMC人来保障我们的药物生产。当然，即使有一天，机器人被广泛应用到药物生产和控制当中，我们更需要CMC经验丰富的人给机器人下达符合GMP规则的指令。

同写意：人类健康问题永远是全世界需要共同面对的最重要的问题，二位认为全球合作可以给基因细胞治疗这个行业带来什么？我们应该怎样更好地合作？

Mark：是的，全球合作非常重要，譬如降碳，譬如共同面对一些疾病，虽然一些疾病不会发生在这里，一些疾病不会发生在其它国家，但是这些疾病依然是人类需要共同面对的问题。我觉得我们真的没有必要花大量费用在一些国际竞争上，而是应该加强合作，尤其是面对人类健康问题的合作，所有国家应该更加紧密地合作。

振华：Mark，在中国经常提到的一个字，叫做“卷”。太多的内部竞争，很多人尝试做相同靶点，做类似管线，然后相互彼此竞争，大家都想方设法去融资，然后竭尽全力推动自己的管线，这是个巨大的浪费。

Mark：不仅仅是中国，这在美国也是会经常发生的。在美国的孩子教育上就非常“卷”，父母为孩子请家教，从孩子小学开始，就让他们为上好大学而开始准备。在美国有很多虎妈虎爸的故事。我有一个本科生，尽管她被一个非常好的项目录取了，而且她逐渐获得了所有令人难以置信的荣誉，但是她的父母依然不满意。直到她要结婚生子的时候，她问我，我和我的孩子需要留在斯坦福吗？我对她说，如果你不想继续受控，最好离开这里。（大笑……）

振华：其实在工业界也是一样的，譬如很多罕见病领域，目前已经有遥遥领先的几个产品进入临床了，但是中国依然有近二十家企业有这个病的在研管线，这是不可持续的。

Mark：是的，在美国也是一样的情况。我认为良好的合作和竞争应该是创新性的技术方法，但有时最好的技术并不一定能胜出，这就是药。例如对于 SMA 而言，我认为未来可能有更好的载体，而且一旦出现更好的载体，将会是碾压式的。通过技术创新竞争，而不是同质化竞争，对于细胞和基因治疗非常重要。

同写意：我们谈论了不少基因和细胞治疗的过去和现在，现在我们谈谈未来。在接下来的五年里，您对该领域的期待是什么，您二位预见哪些 CGT 领域或技术会有突破？

振华：这也是我想问Mark的一件事，我们认为很多药物成功上市了，而且治愈了一些患者，但我们仍然有很多障碍需要克服，同时也有很多临床试验仍然失败。这些失败的原因是什么，以及如何改进它们？

Mark：我会关注基因编辑，虽然它现在会有一些局限性，但我认为基因编辑技术未来一定是好的。另外一个非常需要关注的方向就是递送，其实基因治疗的原理并不复杂，但是如果把基因类药物送进去是个很大的问题。在早期我们想了很多递送的方法，而且不断循环往复在不同递送方法中，我们用过很多种病毒，也有人开发了一些新的病毒，直到AAV出现在我们视野里面。

如果回顾一下这些载体的历史，我记得当第一篇关于腺病毒的论文由一位当时不太知名的法国科学家发表时，在基因治疗引发了很大的轰动，这看起来真的很棒。然后是慢病毒，它在基因治疗中确实有作用，但希望它可以实现体内传递，现在也有人在这样做，但我仍然有点怀疑。

振华：同意，如何开发新的载体而把想要递送的基因传递到你想要传递的每个细胞而言，我们依然面对很多挑战。

Mark：是的，你知道一些疾病非常复杂，因此监管非常重要。因为如果你过度表达基因，在其中一些疾病中可能是有害的。在啮齿动物身上和在灵长类动物身上（包括人类），即使是最好的AAV，相对表达水平也有很大的差异。我们未来可以找到解决方案吗？我们仍然不知道。因此人体临床试验并不容易，我们还需要更多时间。很多新技术都需要大量时间来证明它的成功，譬如骨髓移植技术，早期有很多不成功的案例，当然现在已经有了非常大的改善，基因治疗和细胞治疗技术也是一样的。

我认为未来基因和细胞治疗在两个方面需要特别注意。一是疗效方面，基因治疗技术确实可以挽救很多患者生命，但是经历过治疗之后，病人依然没有被完全治愈，治疗后患者的生活质量依然很差。还有一个就是给药剂量的问题，太大剂量给药会不会对患者造成伤害，依然没有长期数据可以来支持。因此，基因细胞治疗与其它治疗方法的结合，以及好的递送，我认为是未来这个领域的发展方向。

同写意：最后，希望Mark可以对中国细胞基因治疗领域的从业者说点什么。

Mark：我相信如果我们尊重科学，做好临床前研究和临床研究，确保我们做的事情是可以重复的，所有的数据都是真实可追溯的，然后尽可能尽早地引入CMC，这个行业的未来一定是光明的。

Mark：同时我也听说今年是同写意成立第20年，在此也祝同写意生日快乐，感谢同写意为基因和细胞治疗行业作出的贡献。

同写意：非常感谢Mark和振华接受今天的采访！