默沙东公司和第一三共的patritumab deruxtecan针对携带EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）开发。根据默沙东的公告，此次完整回复函的主要原因不是有效性和安全性问题，而出在第三方制造工厂的FDA检查。

另一方面，虽然阿斯利康和第一三共的datopotamab deruxtecan(Dato-DXd) 的TROPION-Lung01研究提高了非小细胞肺癌患者的总体生存率（OS），但数据并未显示出统计学意义（TROPION-Lung01之前已达到其无进展生存期 (PFS) 的主要终点），不过在部分患者中观察到了具有临床意义的益处。

这项TROPION-Lung01 III期研究比较了datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）与多西他赛（docetaxel），结果表明总体生存率（OS）数据在接受过至少1种先前疗法治疗的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的总体试验人群中有所改善，但没有统计学意义。在对非鳞状NSCLC患者的预先指定的亚组分析中，与目前的标准治疗多西他赛相比，Dato-DXd确实显示出OS具有临床意义的改善。

2024年2月，FDA根据TROPION-Lung01的PFS数据接受了Dato-DXd针对NSCLC中的BLA申请，预计将在2024年第四季度做出最终决定。Datopotamab deruxtecan针对乳腺癌的BLA申请也已递交，PDUFA时间为2025年第一季度。

受到阿斯利康与第一三共的ADC药物Enhertu的鼓舞，ADC管线已经呈现出一片百舸争流的景象，多家制药巨头管线中都拥有着两款以上的ADC资产。辉瑞、强生和默沙东纷纷采取企业或者资产购买的方式构建起自己的ADC产品组合。

作为ADC产品的翘楚，Enhertu的2023年的总销售额达到了25.67亿美元，同比增长几乎100%。表1显示了2023年全球主要ADC产品销售业绩数据。

据Nova one advisor统计，2023年全球抗体药物偶联物市场规模为116.5亿美元，预计2024年将达到127.5亿美元，2033年将达到286.1亿美元左右，2024年至2033年的复合年增长率为9.4%（图1）。

2023年，乳腺癌领域占据ADC市场主导地位，收入份额为48%，这主要是因为发病率上升、新产品的出现以及Enhertu，Kadcyla的高采用率。除此之外，预计血癌领域的ADC销售将在2024年至2033年间以高复合年增长率增长。

ADC发展过程中值得关注的一个新情况表现在ADC针对肿瘤学以外领域的应用。Avidity Biosciences有一项III期资产Delpacibart etedesiran（Del-desiran）将在2026年读数，但针对的不是ADC的主攻方向癌症，而是1型强直性肌营养不良症。这是一种渐进性且往往致命的神经肌肉疾病。这款ADC上的载荷也不是肿瘤学中的细胞毒素物质，而是小干扰RNA，靶向DMPK（肌营养不良蛋白激酶）mRNA。

DMPK mRNA与1型强直性肌营养不良症相关。Del-desiran上的抗体与转铁蛋白受体1（TfR1）结合，其负载的小干扰RNA可以沉默DMPK mRNA，降低肌营养不良蛋白激酶的分泌，从而达到治疗1型强直性肌营养不良症的目的（图2）。

Del-desiran的全球III期HARBOR试验是一项随机、安慰剂对照、双盲关键研究，研究del-desiran对约150名1型强直性肌营养不良症（16岁及以上）的效果。评估del-desiran对肌强直、肌肉力量和日常生活活动等1型强直性肌营养不良症多个关键方面的影响。今年5月，FDA授予了Del-desiran突破性疗法的头衔，之前也曾被FDA授予过孤儿药认定和快速通道认定。Del-desiran取得的突破性研究，将拓展ADC传统的肿瘤学范围，将其应用扩大到罕见病领域。

（1）Datopotamab deruxtecan

• 开发商：阿斯利康、第一三共

• ADC构成：TROP2抗体Datopotamab + TOPI抑制剂载荷deruxtecan

• 适应症：非鳞状NSCLC、不可切除或转移性激素受体（HR）阳性、HER2阴性 (IHC 0、IHC 1+ 或 IHC 2+/ISH-）乳腺癌

• 状态：III期TROPION-Lung01试验结束，提交非鳞状NSCLC的BLA申请，PDUFA日期为2024年12月20日；针对乳腺癌的BLA申请也已递交，PDUFA时间为2025年第一季度。

（2）Patritumab deruxtecan (MK-1022)

• 开发商：默沙东、第一三共

• ADC构成：HER3抗体Patritumab + TOPI抑制剂载荷deruxtecan

• 适应症：局部晚期或转移性EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）

• 状态：由于制造问题，FDA拒绝批准其用于治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC。针对568名局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的验证性III期研究HERTHENA-Lung02试验报告可能在2024年读数。针对400名实体瘤患者的 II期研究HERTHENA-PanTumor01可能在2025年读数。

（3）LM-302/TPX-4589

• 开发商：BMS、礼新医药

• ADC构成：Claudin 18.2抗体+MMAE（Monomethyl Auristatin E）

• 适应症：胃和胃食管连接部腺癌、胃、胰腺、胆道和其他肿瘤

• 状态：375名患有晚期或转移性胃和胃食管连接部腺癌的患者参加的III期试验可能将于2026年读数。另外三项针对胃、胰腺、胆道和其他肿瘤的I/II或II期试验可能会在2025年读数。

（4）Sigvotatug vedotin

• 开发商：辉瑞

• ADC构成：β6整合素抗体+ MMAE（Monomethyl Auristatin E）

• 适应症：NSCLC

• 状态：600名患者参加的III期NSCLC研究将于2026年读数

（5）Disitamab vedotin

• 开发商：辉瑞

• ADC构成：HER抗体Disitamab + MMAE

• 适应症：尿路上皮癌及其它癌症

• 状态：700名尿路上皮癌患者参加的III期试验在2026年读数。针对各种癌症的七项II期试验可能在2024-2029年报告结果。

（6）Delpacibart etedesiran

• 开发商：Avidity Biosciences

• ADC构成：转铁蛋白受体1（TRF1）抗体+靶向DMPK（肌营养不良蛋白激酶）mRNA的siRNA载荷

• 适应症：1型强直性肌营养不良症

• 状态：III期试验HARBOR针对150名1型强直性肌营养不良症患者，可能在 2026年读数。

（7）Ifinatamab deruxtecan（MK-2400）

• 开发商：默沙东、第一三共

• ADC构成：B7-H3抗体Ifinatamab + TOPI抑制剂有效载荷deruxtecan

• 适应症：小细胞肺癌（SCLC）

• 状态：468名复发性SCLC患者参加的III期试验IDeate-2试验可能在2027年读数。针对SCLC和其他肿瘤的五项I/II期或II期试验可能在2024-2027年读数。

（8）Sacituzumab tirumotecan（MK-2870，SKB-264）

• 开发商：默沙东+四川科伦药业

• ADC构成：TROP2抗体Sacituzumab+ TOPI抑制剂载荷tirumotecan

• 适应症：乳腺癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌

• 状态：1200名HR+/HER2-乳腺癌患者参与的III期试验可能于2027年读数。针对710名子宫内膜癌患者的 III期试验可能2028 年读数。两项针对NSCLC的III期试验可能于2027-2028年读数。

作为推动ADC蓬勃发展的主要因素之一，精准医疗的兴起起到了关键作用。精准医疗的转变侧重于根据个体患者特征进行量身定制的治疗，因而提升了ADC在肿瘤学产品中的地位，因为它们可以提供副作用较少的靶向治疗。精准医疗对于ADC的推动作用主要可以体现在以下几个方面：

• 基因组学和生物标志物发现

精准医疗通过基因组学技术识别与特定癌症类型相关的基因突变和生物标志物。这些标志物可以作为ADC的靶点，使治疗更加针对性。这种基于分子特征的精准靶向，提高了治疗的有效性和安全性。

• 个性化治疗方案

精准医疗强调个性化治疗，根据患者的具体生物特征和疾病特点制定治疗方案。对于ADC的使用，精准医疗可以帮助选择最合适的药物和剂量。例如，通过分析患者肿瘤的基因表达谱，可以确定哪种ADC最有可能对患者有效，避免无效治疗和不必要的副作用。这种个性化的治疗策略提高了ADC的临床应用效果。

• 预测和监测治疗反应

精准医疗还利用生物标志物来预测和监测患者对ADC的治疗反应。通过在治疗前和治疗过程中检测特定的分子标志物，医生可以评估患者对ADC的反应，及时调整治疗方案。这不仅提高了治疗的成功率，还减少了治疗过程中的不确定性和风险。

• 开发新型靶点和药物

精准医疗推动了新型靶点的发现和新药的开发。通过大规模基因组分析和生物信息学工具，研究人员可以识别出更多与癌症相关的靶点。这些新靶点为开发新的ADC提供了可能性。

• 临床试验优化

精准医疗还优化了ADC的临床试验设计。通过选择特定生物标志物阳性的患者入组，可以提高临床试验的成功率和效率，使得ADC的临床开发更加快速和有效。

以抗体工程技术、接头技术和毒性载荷为代表的技术发展也大大地推动了ADC产品的更新换代。使得ADC的抗体部分其能够更高效地靶向癌细胞，减少对正常细胞的影响；同时使得药物能够更精准地在癌细胞内释放，在提高ADC杀伤肿瘤细胞的前提下，最大程度地减少对非靶细胞的副作用。

新的肿瘤标志物的发现和验证，使得ADC能够更精准地靶向癌细胞。对肿瘤微环境的深入研究也优化了ADC的设计，提高其在复杂生物环境中的效果。

与此同时，制药公司、学术研究机构和临床中心的合作，加速了ADC的研发进程。全球范围内的科研合作和数据共享，使得ADC技术更快得到验证和应用。FDA和EMA等监管机构对ADC的积极态度和快速审批路径，加快了新药的上市进程。在这种优良环境的鼓舞之下，合理的临床试验设计和加速审批通道，使得ADC能够更快速地进入市场。