乙肝功能治愈：小核酸新药突破瓶颈（之一）-TONACEA

乙肝功能治愈：小核酸新药突破瓶颈（之一）

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2024-07-29 08:18

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侯金林梁携儿：南方医科大学南方医院

7月28日是世界肝炎日，我们已经具备条件实现消除病毒性肝炎的目标。今年世界肝炎日的主题是“采取行动，刻不容缓（It’s time for action）”。世界卫生组织呼吁所有国家和合作伙伴，加速具体行动，提高肝炎防治服务可及性，在2030年之前实现消除肝炎公共卫生危害的目标。世界肝炎日的设立旨在提高公众对病毒性肝炎的认知和重视，共同为消除病毒性肝炎这一全球性公共卫生问题而努力。2024年世界肝炎日呼吁：病毒性肝炎是仅有的死亡人数在增加的传染病！It's time for action!

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是我国重要的公共卫生问题。消除病毒性肝炎危害，降低乙肝新发感染率和死亡率是国家关键战略目标。在消除病毒性肝炎的征程中，我们面临着诸多挑战，但也取得了突破性进展。有关乙肝功能治愈新药研发，特别是小核酸乙肝新药的研究取得重要进展。

小核酸药物作为一种新兴的治疗药物，在乙肝治疗领域展现出了巨大的潜力。本文将简要介绍南方医科大学南方医院课题组主持的乙肝新药临床研究，聚焦几个小核酸乙肝新药的研究案例，深入探讨其研究成果、创新之处以及面临的挑战。

目前，有两类药物用于乙型肝炎（CHB）治疗：口服核苷（酸）类似物和皮下注射干扰素（IFN）制剂（常规或聚乙二醇干扰素-α[PEG-IFN-α]）。治疗1年后，两种类型的药物均可抑制循环HBV DNA水平（病毒学应答，7%~94%），使血清肝转氨酶复常（生化学应答，32%~83%），并诱导HBeAg阳性患者获得HBeAg血清学转换（血清学应答，10%~32%）。

尽管这些治疗可显著减低肝脏疾病进展和肝癌发生，通过国家集采的机制大幅度提高了口服核苷（酸）类似物的可及性。但总体目前上市抗乙肝病毒药物功能性治愈率非常低（治疗一年后乙肝病毒表面抗原[HBsAg]转阴率一般不超过7%）。

在过去5年，南方医院肝病中心负责近20项全新机制的直接抗病毒药物以及乙肝病毒相关免疫调节剂的临床研究，用于提高功能性治愈率。其中小核酸乙肝新药是目前备受瞩目并取得突破性进展的新药。

GSK3228836（贝匹维森）是葛兰素史克（GSK）公司开发的一种反义寡核苷酸（ASO）药物。它通过特异性地降解乙肝病毒的信使 RNA （mRNA），从而抑制病毒的复制和蛋白表达。

临床前研究表明，GSK3228836 能够在体外细胞实验和动物模型中快速、有效地降低乙肝病毒的各项指标。GSK3228836 在Ⅰ期临床试验中展现出了良好的安全性。患者对药物的耐受性良好，没有出现明显的严重不良反应。在疗效方面，大部分患者在接受治疗后的四周短期内，HBsAg 和乙肝病毒 DNA 水平都有了明显的降低。

而且，与传统的抗病毒药物联合使用时，显示出了协同增效的作用，进一步增强了抗病毒效果。该药的一项2b期、随机、研究者-非盲试验，包括正在接受或未接受核苷或核苷酸类似物（NA）治疗的慢性HBV感染参与者。参与者被随机分配（3：3：3：1比例）接受每周皮下注射300毫克24周、300毫克12周后150毫克、300毫克12周后安慰剂12周、或安慰剂12周随后300毫克12周。第1、2和3组接受了负荷剂量的贝匹维森。主要研究终点是HBsAg水平低于检测限、HBV DNA水平低于定量限度，且在贝匹维森治疗结束后维持24周，没有新开始的抗病毒药物。

结果：意向治疗人群包括457名参与者（227人接受NA治疗，230名未接受NA治疗）。在接受NA治疗的患者中，组1~4分别有6人（9%，95%可信区间0至31）、6人（9%，95%可信区间0至43）、2人（3%，95%可信区间0至16）和0（0%，95%可信区间0至8），以及在未接受NA治疗的参与者中，7人（10%，95%可信区间0至38）、4人（6%，95%可信区间0至25）、1人(1%）和0人 (0%）分别达到主要终点。在第1周至第12周，不良事件包括注射部位反应、发热、疲劳和丙氨酸转氨酶水平升高，贝匹维森组（第1、2、3组）比安慰剂组（第4组）更常见。

结论：在这项2b期试验中，贝匹罗维森每周300 mg，持续24周，可使9-10%的慢性HBV感染患者的HBsAg和HBV DNA持续清除。该突破性结果发表于全球顶尖医学学术期刊《新英格兰医学杂志》。

目前更大规模、更长时间的3期注册临床试验（B-Well 研究）正在全球开展，其中在中国地区由南方医科大学南方医院侯金林团队牵头组织。GSK3228836 作为葛兰素史克在乙肝治疗领域的重要研发成果，其研究进展备受瞩目。

尽管在研发过程中仍面临一些挑战，但随着研究的不断深入和技术的不断创新，相信 GSK3228836 有望为乙肝患者带来更有效的治疗选择，为战胜乙肝这一全球性的健康难题贡献力量。

RO7445482（Xalnesiran）是罗氏公司研发的一种N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的小干扰核糖核酸（siRNA），可以针对HBsAg转录本进行靶向治疗，在乙型肝炎治疗领域引起了广泛关注。

Ⅰ期临床试验主要评估了RO7445482的安全性、耐受性和药代动力学特征。研究结果显示，药物在健康志愿者和慢性乙肝患者中均具有良好的安全性和耐受性，未观察到严重的不良事件。初步的疗效数据表明，部分患者在接受治疗后，血清中的 HBsAg 水平出现了下降，且下降幅度与药物剂量呈正相关。

Ⅱ期临床试验是一项创新性设计的随机、对照、适应性、开放标签、多中心、平台试验，旨在评估48周的Xalnesiran联合或不联合免疫调节剂ruzotolimod（TLR7激动剂，RO7020531）或聚乙二醇干扰素α-2a（Peg-IFN-α）的疗效，包括：Xalnesiran 100毫克（组1）、Xalnesiran 200毫克（组2）、Xalnesiran 200毫克+ ruzotolimod 150毫克（3组）、Xalnesiran 200毫克+聚乙二醇干扰素-2a 180µg（组4）或核苷（酸）类似物单药对照（组5）。主要疗效终点是在治疗结束后24周时出现HBsAg转阴（HBsAg <0.05 IU/mL）的受试者比例。

结果发现在159名参与者中（组1~5分别30、30、34、30与35人），实现HBsAg转阴的比例分别为7%（95%可信区间1至22）、3%（95% 可信区间0至17）、12%（95% 可信区间3至28）、23%（95%可信区间10至42）和0%（95%可信区间0至10）。相应的HBsAg血清转化率分别为3%、0%、3%、20%和0%。仅在用药前HBsAg <1000 IU/mL的参与者中出现HBsAg转阴，伴或不伴有HBsAg转换。3级或4级不良事件在1~5组中分别发生在17%、10%、18%、50%和6%中，最常见的是短暂丙氨酸转氨酶升高，均可自行恢复。

研究结果显示，Xalnesiran联合免疫调节剂能够进一步提高治疗的应答率。此外，研究人员还对患者进行了长期随访，观察到药物的疗效具有一定的持久性。上述结果在美国肝病研究学会（AASLD）、亚太肝病学会（APASL）、欧洲肝病大会（EASL）均获得口头/壁报报告展出。

在治疗领域，现有的口服核苷（酸）类似物为降低乙肝新发感染率和死亡率提供了稳定且安全的基础治疗；为达成消除病毒性肝炎的最终目标，乙肝功能治愈新药研发势在必行且曙光已现。

参考文献：

1.Yuen M F, Lim S G, Plesniak R, et al. Efficacy and Safety of Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B Infection[J]. N Engl J Med. 2022, 387(21): 1957-1968.

2.Hou JL, Xie Q, Zhang WH, et al. Efficacy and safety of xalnesiran with and without an immunomodulator in virologically suppressed participants with chronic hepatitis B: end of study results from the phase 2, randomized, controlled, adaptive, open-label platform study (PIRANGA). EASL 2024, OS-030.

侯金林

南方医科大学南方医院感染内科主任、教授、主任医师。广东省肝脏疾病研究所所长。中国肝炎防治基金会副理事长，曾先后担任亚太肝病学会主席和中华医学会感染病分会主任委员等。主持和参与临床研究100余项，近年主持替诺福韦酯、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦、GSK3228836 (贝匹维森,是葛兰素史克公司开发的一种反义寡核苷酸药物)。在国内外杂志发表论文500余篇，包括Journal of Hepatology、Hepatology、Gut、Cell Research、The Lancet子刊、Nature Review Drug Discovery、NEJM和Science等。连续7年被评为爱思唯尔“中国高被引学者”。获国家科技进步二等奖2项、广东省科技进步一等奖4项。2003年获国家杰出青年科学基金。

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