小核酸药物公司研发效率分析
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2024-08-05 08:33
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小核酸药物指长度小于30nt的寡核苷酸序列，基于碱基配对原则，与靶RNA 结合，调控翻译。小核酸药物可分为小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小 RNA（miRNA）、核酸适配体（Aptamer）等。
自1978年Zamecnik等人首次提出反义核酸的概念，小核酸药物的研究与发展已跨越近半个世纪。特别是自2016年起，这一领域迎来了迅猛的发展浪潮。至今，全球已有超过100款小核酸药物在临床研究阶段。
根据弗若斯特沙利文的数据显示，小核酸药物的全球市场规模从2016年的0.1亿美元激增至2021年的32.5亿美元，实现了217.8%的年复合增长率。
此外，Evaluate和BCG的预测指出，到2026年，全球小核酸药物市场规模有望突破150亿美元，预计2020年至2025年间的复合年增长率将达到35%。
基于原理可知，小核酸药物在理论上具有较高的研发效率。第一，小核酸药物不需要大规模筛选，在确定靶向基因的序列后，就可以快速设计出候选药物。第二，小核酸药物作用于RNA，相比于蛋白，更接近疾病调控的上游，对靶标的调节效率高。第三，小核酸药物可靶向靶点范围广，只需要有相应的序列信息，不像小分子、抗体等受限于蛋白空间结构及细胞定位。但这些优势是否在研发中真正体现了呢？
2000年到2023年，全球33家小核酸管线占比80%以上的上市公司，累计投入研发费用为190亿美元。研发投入增长曲线整体与小核酸药物技术发展契合，在2016年后稳定增长，2016至2023年CAGR为13%。受新冠疫情影响，2020年为近10年以来首次出现研发费用负增长。
从地域上来看，美国公司投入了最多的研发费用，累计为175亿美元，占比为92%，其次为韩国和荷兰。
以上市小核酸药物的投入（研发费用）和产出（药物销售额）进行研发效率分析，图中红线为盈亏平衡线。数据显示，仅Ionis的研发效率为正值，上市小核酸药物平均投入16亿美元，销售30亿美元，净值14亿美元。Alnylam、Dicerna和Akcea虽然有小核酸药物上市，但并未因此盈利。其中，Akcea在2020年被Ionis收购，Dicerna在2021年被诺和诺德收购。
Ionis的王牌药物为诺西那生，2016年获FDA批准上市，累计销售额为120亿美元，贡献了99%的销量。2020年罗氏的利司扑兰上市，仅用3年时间，销售额已接近诺西那生。2023年诺西那生和利司扑兰销售额分别为17亿和16亿美元，未来可预见诺西那生的市场份额会被急剧压缩。Inotersen和Volanesorsen是Ionis在2020年收购Akcea所得，虽然已上市6年，但销量比较惨淡，年均销售额为6000万美元，且在2021年后处于下滑中。
Tofersen为Ionis和渤健共同开发，2023年4月在美获批上市，销售额为590万美元，仍处于放量阶段。根据SVB Securities分析，Tofersen的峰值销售额约为3亿美元。此外，2023年底，Ionis与阿斯利康合作开发的Eplontersen获得FDA批准。William Blair预测其峰值销售额为7亿美元。
根据Ionis预测，未来2年Olezarsen将会获批。整体来看，Ionis严重依赖诺西那生，剩余已上市药物销售潜力有限。目前研发费用居高不下，保持持续增长，预计未来2年研发效率会进一步走低。
Alnylam研发投入仅次于ionis，自上市以来，研发费用已达65亿美元，共有5款药物上市，销售额处于持续增长中，2023年销售额达16亿美元。Vutrisiran取代Patisiran，成为Alnylam增长主力，2023年销售额占35%。
目前Vutrisiran正在进行ATTR CM临床3期试验，已于6月发表HELIOS-B顶线结果，预计将于2024年H2提交sNDA。根据Alnylam估计，遗传性 ATTR淀粉样变性全球为5万人，而野生型 ATTR淀粉样变性为20-30万人，如果Vutrisiran成功上市，市场规模至少扩大4-6倍。
此外，与赛诺菲合作开发的FITUSIRAN也正处于3期临床，预计将于2024年H2提交NDA。未来2-3年，Alnylam研发效率将会进一步提高。
28家未有小核酸药物上市公司中，15家在平均单个药物投入研发费用以上，其中Arrowhead投入研发费用最多，累计投入12.8亿美元，已有药物进入临床3期，此外还有13家公司（黄色高亮）有药物进入临床2期。
Arrowhead目前有3个项目进入3期临床，Plozasiran（APOC3 siRNA），Olpasiran（LPA siRNA），Fazirsiran（Z-AAT）。
Plozasiran是Arrowhead的重点项目，能够在1年内持续降低甘油三酯（TG）60%，已经在家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）、严重高甘油三酯血症（sHTG）和混合性高脂血症临床试验中，显示出强大的疗效。Plozasiran治疗FCS的3期临床试验于4月份结束，Arrowhead预计2024年底提交NDA。
此外，针对sHTG、HTG、AP和ASCVD，Plozasiran启动了5项新临床试验，最早于2026年完成试验。在美国，FCS属于罕见病，患病人数小于1000，而sHTG和ASCVD患病人数更多，分别为270万和2000万。这些适应症的扩展，有助于Plozasiran进一步扩大市场规模。
2016年，Arrowhead以3500万美元首付款，将Olpasiran全球开发和商业化权益许可给安进。安进正在推进Olpasiran 动脉粥样硬化性心血管疾病的3期临床试验，2024年完成入组，整体将于2026年完成。
2020年，Arrowhead与武田合作共同开发Fazirsiran，交易总价10亿美金。武田围绕Alpha-1 抗胰蛋白酶相关肝病（AATD）开展3项3期临床试验，最早于2026年5月结束。AATD是一种罕见遗传病，美国发病率为1/3000-1/5000，欧洲发病率为1/2500 。
未来5年，Plozasiran将成为Arrowhead提高研发效率的主要驱动力。
2023年，Alexander Schuhmacher等人在Drug Discov Today发表了关于16家MNC研发效率研究。将Alnylam和Ionis数据合并至以上研究中后显示，Ionis研发效率高于11家MNC，Alnylam研发效率高于6家MNC。
小核酸药物经历近半个世纪的发展，投入了大量研发资源，在近10年终于进入收获期。大部分小核酸药企研发投入产出为负值，其中研发效率较高是Alnylam和Ionis。Alnylam近些年发展势头比较好，多种药物处于销售爬坡阶段，未来有望大幅提高研发效率。而Ionis严重依赖单品种药物，后继乏力。
与MNC相比，Alnylam和Ionis的研发效率更胜一筹，这凸显了小核酸药物的技术优势。目前，小核酸领域正致力于递送技术的创新，通过精准递送至人体特定部位，有望进一步提升整个行业的研发效率，并催生更多创新药物。
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