“下一个风口”环状RNA，艾博生物成功突破海外专利壁垒-TONACEA

“下一个风口”环状RNA，艾博生物成功突破海外专利壁垒

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2024-08-23 19:45

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COVID-19的暴发，客观上促成mRNA技术的商业化落地与繁荣。不过，到了后COVID-19时代，Moderna、BioNTech等巨头仍需要找到新的故事。

需要指出，mRNA并非RNA药物全部，也不一定是该领域的最优解——至少与环状RNA（circRNA）相比，后者具备的共价闭合环形结构可以保护自身免受核酸酶降解，带来更好的稳定性和更长的寿命。

CircRNA首次在人类中被发现可追溯到1991年。起初，科学家认为它属于一种剪接错误，而且丰度较低，所以并不重视。但随着研究深入，人们越来越意识到它在基因调控中的重要作用：多种生物体中存在数千种circRNA，它们的表达与发育阶段、生理状况和癌症等疾病有关。

作为一类特殊的单链闭合环状RNA分子，circRNA还可以整合组织特异性翻译元件，通过蛋白组织特异性表达更好地实现in vivo CAR-T、肿瘤疫苗等前沿领域的应用。

此外，与mRNA不同，circRNA的制备不需要碱基修饰和加帽试剂，因此更具成本优势。

但在业界迎来大规模应用之前，还有不少技术难点需要克服。而如果本土创新想要避免发生“mRNA专利战”的前车之鉴，提早突破海外壁垒，就显得极为重要。

8月21日，Nucleic Acids Research刊登了艾博生物的最新研究成果，这篇题为Efficient circularization of protein-encoding RNAs via a novel cis-splicing system的论文，具体介绍了该团队自主研发的高效RNA成环顺式剪接系统（以下简称“Cis系统”）。

文章称，运用该系统制备的circRNA能大幅延长蛋白表达、降低天然免疫激活，并具有剪接位点设计灵活性等优势。Cis系统有望成为高效制备高质量circRNA的突破性技术，更好地赋能传染病及肿瘤疫苗、细胞和基因治疗等领域核酸药物的开发，市场潜力广阔。

图1：已发表论文截图

Cis系统的重点之一，是高效地生产和纯化高质量circRNA。目前，业内常用的RNA环化方法都有一定局限性，例如对长链RNA分子成环的挑战、需引入外源序列等。

区别于传统方法，这一新型顺式剪接系统通过在前体RNA的一端整合核酶核心，消除了在核酶和目标基因间需额外引入间隔元件的必要性，简化环化步骤，提升效率，从而具备“无痕”、高效翻译的优点，也克服高效合成高质量circRNA等技术难题。

艾博生物团队还深入研究核酶结构，鉴定了影响Cis系统环化效率和准确性的关键序列结构特征，而据此可显著提高环化效率并减少反应副产物，使该系统特别适用于circRNA药物开发和工业生产。

根据公开资料，上述Cis系统PCT专利已进入审评阶段。这意味着，该系统有望突破海外公司PIE系统底层专利的限制，为艾博生物的纵深布局提供支撑。

图2：含核酶的前体RNA通过连续两步顺式自剪接反应实现目标序列首尾连接环化

除了效率，Cis系统生成的circRNA也展现出其他方面的优势：

01.

持久蛋白表达

Cis系统生成的circRNA因其结构稳定、半衰期长等特点，可更加持久的表达蛋白，因此在蛋白替代等慢性疾病治疗及免疫治疗开发等领域具有巨大的应用潜力；

02.

低天然免疫刺激

Cis系统生成的circRNA因其不需要引入外源序列等，副产物更少，不会显著激活炎症相关细胞因子表达，对于需要重复给药的治疗，如蛋白替代、代谢相关疾病治疗等都至关重要；

03.

剪接位点设计灵活性

Cis系统剪接成环位点几乎可以设计在目标基因序列的任意位置，允许高效地无痕环化，使得circRNA可根据特定的治疗需求进行定制化设计。

但是，对于这项尚未进入产业化阶段的新技术，持续改进仍是必要的。

艾博生物表示，Cis系统还可以进一步提升环化效率和产物纯度，同时简化生产工艺，使其更适合大规模工业化生产。前文提及的两种核酶之外，该团队计划探索其他类型的核酶及其组合，优化环化反应的效率和准确性。

CircRNA在全球核酸药物研发中的地位正在迅速上升。得益于高通量测序技术、计算生物学分析方法和AI的发展，circRNA的应用范围会越来越广泛。

一批Biotech和MNC已经盯上这个风口。诸如Orna Therapeutics、Orbital Therapeutics、Circio等公司，此前都从融资市场揽获不小的支持。

2021年8月，Laronde宣布完成来自Flagship Pioneering投资的4.4亿美元的B轮融资，估值达到65亿元。这是迄今为止circRNA领域的最大规模融资。2023年，Laronde与Senda Biosciences合并为Sail Biomedicines，开启全面可编程的药物开发。

无独有偶，今年5月，Orna也宣布收购ReNAgade Therapeutics，使得circRNA技术和递送领域双强合并，推进针对肿瘤和自身免疫性疾病的新型体内RNA疗法的发展。

值得注意的是，默沙东已在2022年向Orna支付1.5亿美元预付款，并且设置了后续高达35亿美元的里程碑金额，以利用这家Biotech的平台技术开发传染病、肿瘤领域的疫苗和治疗产品。

一些业内人士认为，circRNA将开启mRNA 2.0时代，为生物技术领域带来深远的变革。Circio首席执行官Erik Wiklund甚至放言，10到20年后，所有RNA疫苗都是基于circRNA开发的。

在此背景下，像艾博生物这样储备了解决痛点、难点问题的核心专利技术，放眼国际的本土药企，有望迅速抢占未来circRNA带来的无限潜力和广阔的全球市场机遇。

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