Aβ级联假说认为淀粉样蛋白在患者脑中的异常沉积是AD发病过程中的核心事件，因此研究者一直试图通过干预Aβ蛋白的产生与聚集治疗疾病，这被称作靶向Aβ疾病修饰治疗（disease-modifying therapies，DMT）。Aβ抗体通过被动免疫的方式清除异常沉积的Aβ蛋白，就属于靶向Aβ DMT的其中一种，也是当下AD新药研发最热门的领域。粗略估计，迄今有9款Aβ抗体正在进行或已经完成Ⅲ期临床试验（表1）。

最近几年Aβ抗体的研发曾经一度陷入困顿。罗氏Gantenerumab铩羽而归，礼来Solanezumab屡战屡败，渤健/卫材Aducanumab在争议中黯然退市。除此之外，还蒙受论文造假风波的负面影响。

然而随着Lecanemab和Donanemab接连成功，Aβ抗体研究柳暗花明，终于迎来了突破。它们虽然都属于Aβ单抗，但具体机制不尽相同。Lecanemab主要靶向可溶性Aβ原纤维，对其亲和力远高于Aβ单体和Aβ斑块，而Donanemab结合焦谷氨酸化Aβ，因此只针对斑块^[2]。

两种药物的连续成功，似乎预示着减少各种形式存在的Aβ都能延缓疾病进展，这有力地支持了Aβ级联假说，证明了靶向Aβ的AD疾病修饰治疗是一条切实可行之路，给了后来者充足的信心。

虽然Aβ抗体的连续成功给了业界巨大的精神鼓舞，但同样不可忽视的是，在兴奋与热情之下，一直也存在不少质疑与隐忧。

在Clarity-AD研究结果刚刚公布后没过几天，Lancet就发表社论，指出该临床试验固然达到了主要终点，但接受仑卡奈单抗治疗18个月后，相较于安慰剂组，CDR-SB评分下降差异仅为0.45。（治疗组下降1.21，安慰剂组下降1.66）。对于18分的CDR-SB量表而言，这个临床意义显然十分有限 ^[3]。

安全性方面也值得关注。淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）是Aβ抗体最主要的不良反应。Aβ蛋白被清除时的炎性反应会增加脑血管壁的通透性，导致血管内的蛋白质、红细胞及其碎片外漏，在MRI上表现为脑水肿、微出血等多种形式。

Clarity-AD研究中，仑卡奈单抗治疗组的ARIA发生率为21.7%，虽然大多数均为轻度、无症状，但在898名患者中依然有5位出现了＞1cm的脑出血^[4]，其中甚至有一位接受了阿替普酶溶栓的受试者因脑出血死亡，这提醒临床医生在使用Aβ抗体药物时，必须格外关注出血风险。鉴于这些争议，AD领域权威，同时也是渤健/卫材医学顾问的Jeffrey Cummings不得不很快写了一篇文章回应，规定了各种限制使用的情况，以减少用药风险^[5]。

随着仑卡奈单抗一路高歌猛进，陆续在中美日韩获批，这些问题并没有得到根本性的解决。7月26日，欧洲药品管理局（EMA）突然宣布拒绝仑卡奈单抗的上市批准，这个决定看似预料之外却又在情理之中，EMA在官方通告中指出，该药延缓AD患者认知能力下降的获益并未抵消其带来的脑水肿/出血风险^[6]。（图1）

欧洲现有690万AD患者，大致相当于国内的一半。被这个主要市场拒之门外，这毫无疑问是一个巨大的挫折，渤健/卫材当天表示对EMA的决定“极度失望（extremely disappointed）”，并将重新提交审查^[7]。

另一方面，礼来Donanemab的FDA获批之路也颇为坎坷，虽然药效方面，Donanemab治疗组与安慰剂组的CDR-SB评分下降分别为1.72和2.42，延缓幅度似乎优于仑卡奈单抗，但其ARIA风险也明显更高，这可能与两种药物清除Aβ的不同机制有一定关联。在仑卡奈单抗已经被EMA拒绝的前提下，礼来恐怕需要在欧洲采取更谨慎的行动，比如提供更多后续真实世界研究的数据，以证明Donanemab获益超过风险。

通过以上分析，我们不难发现，Aβ抗体虽然是近20年来唯一获得FDA批准的AD新药，但其本身并不完美。作为神经科医生和AD患者，如果符合相应条件可以尝试使用，但不应该抱有过高的预期，需要充分权衡有效性、安全风险和经济负担。

而作为医药研发者，无论渤健/卫材还是礼来，都在试图迭代下一代更优的药品，其他厂家也在奋力追赶。当前Aβ抗体研发有以下几个趋势:

Clartity-AD研究中，接受仑卡奈单抗治疗的受试者基线Aβ沉积平均为77.92 Centiloid，18个月后下降约59.12 Centiloid（76%），相同剂量下这个效果优于渤健/卫材上一代Aducanumab^[8]。

而Trailblazer-ALZ2研究中，接受Donanemab治疗76周后，患者脑中平均Aβ下降高达87 Centiloid（84%），相比于礼来之前Solanezumab治疗后Aβ甚至增加，更是不可同日而语。

还不仅仅如此，礼来正在为下一代Aβ单抗Remternetug开展Trailrunner-ALZ1研究。根据已经公布I期数据，Remternetug的Aβ清除能力可以达到惊人的100 Centiloid^[9]，毫无疑问会是接下来业界需要重点关注的药物。

除两位领跑者外，罗氏的Trontinemab目前也在Ⅲ期临床试验阶段。Trontinemab实质上就是使用Brain Shuttle技术改造的Gantenerumab，它能借助TfR1穿过血脑屏障，将脑暴露量提高4-18倍，这样用更小的剂量就能实现相似药效^[10]。根据今年3月公布的最新数据，Trontinemab清除Aβ的速度遥遥领先（图2）。罗氏能否借此实现AD领域弯道超车也十分值得期待。

ARIA是最主要的不良反应，未来的Aβ抗体研究一定会着力降低ARIA风险，提高安全性。研究发现ARIA的3大危险因素，分别为用药剂量，基线脑微出血数量和ApoE4基因携带^[11]。严格筛选患者固然可以降低ARIA发生率，但也会让许多患者失去治疗的机会。

一种可能的方式是开发更高效药物，通过降低剂量和给药频率减少ARIA。另外还需要找到能使AD患者临床获益的合理Aβ降速和目标。还可以尝试直接对ARIA的发生进行干预，比如抑制神经炎症、保护血脑屏障。目前业界对于ARIA的发生和阻断机制研究还远远不够，这可能是之后值得探索的一个方向。

目前Aβ抗体的临床使用较为麻烦，患者需要定期前往医院，接受每2周1次约1小时的静脉输液。因此罗氏早在Gantenerumab时期就开发了皮下给药方式。礼来负责全球Aβ单抗开发的Dawn Brooks在接受采访时也透露包括皮下在内的多种给药方式是未来的研发目标^[12]。根据Clinical Trials注册资料，以上几款药物Lecanemab、Remternetug、Trontinemab都在积极开发皮下注射剂型，如果未来普及将会大幅改善使用便利。

总而言之，当下Aβ抗体的突破只是一个开始，依然有许多棘手的问题尚待解决，因此最好不要过于乐观。它的意义在于为未来AD治疗打下了良好的基础，从临床科研到产业界，还有大量的工作需要完成。

我们很高兴看到有一批企业在这个领域深耕多年，百折不挠，持续投入，但愿它们最终能开花结果，收获回报。国际上热火朝天的同时，国内药企Aβ抗体研发也在逐步启动，因为尚在早期，这方面内容将会在之后介绍。衷心希望在明年AAIC上可以看到更多积极的研究结果。