根据BMS的数据，全球约有2400万人患有精神分裂症，美国约有280万人患有这种疾病。The Business Research Company的资料显示，预计到2028年，相关治疗市场将超过70亿美元。

但这些美国患者中，目前只有160万人得到了治疗。BMS首席医疗官Samit Hirawat提到，这在很大程度上是由于市场上精神分裂症药物的严重副作用。在接受治疗的患者中，大约70%的人最终因为副作用负担而停药。

现阶段，市场上精神分裂症药物的副作用包括体重增加、运动障碍、过度镇静等。相比之下，Cobenfy的主要副作用是恶心、呕吐和便秘，BMS首席商业官Adam Lenkowsky表示，这些都是短暂的，可以用普通的止吐药治疗。

Cobenfy由xanomeline和trospium chloride两种有效成分构成，独特之处在于，其不依赖多巴胺能或血清素能通路，通过中枢神经系统中M1和M4麝香碱乙酰胆碱受体的双重激活发挥作用，而这两个受体与学习、记忆和认知有关。

Lenkowsky指出，与多巴胺受体相比，M1和M4受体对精神分裂症的阳性症状（幻觉和妄想）以及阴性症状（如情绪输出、言语、动机和快乐减少）都有作用。

Xanomeline是一款毒蕈碱乙酰胆碱受体M1和M4亚型的激动剂，与现有精神分裂症治疗药物的一个重要区别是，xanomeline不阻断D2多巴胺受体。Trospium chloride是毒蕈碱受体拮抗剂，用于抑制xanomeline在外周组织中的副作用。

最先研发出xanomeline的礼来，因为在精分临床试验中出现患者无法耐受的副作用，放弃了推进。2012年5月，Karuna与礼来签署了一项独家许可协议，后者将与Xanomeline相关的所有权利转让给Karuna。毫无疑问，这项合作成就了Karuna最重要的研发管线——KarXT。

Cobenfy的获批主要基于EMERGENT项目，包括3项已完成、用以评估其与安慰剂相比的疗效和安全性的EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3试验，以及正在进行中、用以评估长期安全性的EMERGENT-4和EMERGENT-5试验。

在所有3项安慰剂对照试验中，Cobenfy均达到主要终点，与安慰剂相比，患者在阳性和阴性症状量表（PANSS）总分上具有统计学显著和临床意义的降低。通过PANSS阳性、PANSS阴性和PANSS阴性Marder因子子量表（试验的次要终点）测量，Cobenfy组患者精神分裂症的阳性和阴性症状均减少。

2024年4月，BMS公布了Cobenfy用于治疗成人精神分裂症患者的III期临床试验EMERGENT-4的中期数据。结果显示，接受Cobenfy治疗52周，精神分裂症患者的症状在所有疗效指标上均有显著改善。

值得一提的是，再鼎医药在2021年11月与Karuna达成独家许可协议，获得了这款药物在大中华区的权益。据再鼎医药2024年半年报披露，公司预计未来12个月内将向NMPA提交上市申请。

继Cobenfy之后，在精神分裂症的治疗过程中，还有一些药物通过毒蕈碱途径或其他途径，靶向疾病的阳性、阴性和认知症状。

最近，Neurocrine旗下NBI-1117568（一种口服毒蕈碱M4选择性激动剂）II期临床试验的结果，引发了人们对精神分裂症领域的进一步兴趣，但投资者并未持有同样积极的立场。

据Neurocrine报道，该候选药物改善了精神分裂症的症状，但只在测试的最低剂量下起作用。具体而言，在20mg的剂量下，NBI-1117568在6周后达到了试验的主要终点，改善了精神疾病的阳性和阴性症状，疾病的严重程度也得到改善。但在其他剂量组中（30 mg、40 mg和60 mg），均未达到试验的主要终点。

显然，投资者对此并不满意，Neurocrine股价在结果公布后下跌了20%，部分原因是其PANSS评分低于竞争对手。不过根据新闻稿，Neurocrine计划在2025年初推进III期试验。

与Cobenfy和NBI-1117568一样，emraclidine也作用于M4受体。

Emraclidine由艾伯维在2023年12月以87亿美元收购Cerevel时获得，是一款高度选择性靶向毒蕈碱M4的正向变构调节剂（PAM），正在进行两项II期研究，针对精神分裂症的试验已展现出良好的疗效和安全性，且具备治疗阿尔茨海默病和帕金森病等痴呆相关精神病的潜力。

根据《柳叶刀》刊登的一篇新闻稿，在成人精神分裂症患者中进行的一项Ib期试验表明，emraclidine在6周时，PANSS总分有“临床意义和统计学显著改善”。

Reviva Pharmaceuticals采取了不同的策略，他们正在开发的brilaroxazine是一种5 -羟色胺-多巴胺信号调节剂，用于治疗精神分裂症。

Reviva创始人、总裁兼首席执行官Laxminarayan Bhat表示，brilaroxazine对D4有更强的活性，而D4在额叶皮质中高度表达，且与精神分裂症的阴性症状和认知症状有关。

Brilaroxazine是一种内部发现的新化学实体，对涉及几种病状病理生物学的关键血清素和多巴胺受体具有强亲和力和选择性，这些病状包括精神分裂症、银屑病和间质性肺病如肺动脉高压、肺动脉高压和特发性肺纤维化。

Reviva于2023年10月公布了brilaroxazine的关键III期RECOVER试验的顶线结果。该试验达到了主要终点，在给药4周后，50mg组与安慰剂组相比，PANSS总分降低10.1分，“具有统计学显著性和临床意义”。该药物“总体耐受性良好”，50mg和15mg剂量的副作用与安慰剂相当。

今年4月，该公司宣布已与FDA达成一致，两项为期四周的阳性研究加上为期一年的安全性研究，可以支持新药上市的申请。

BI的Iclepertin（BI-425809）是一款新型甘氨酸转运蛋白1（Gly-T1）抑制剂，可通过抑制GlyT1，提高突触甘氨酸水平，增强NMDA受体信号传导，从而增强谷氨酸能神经传递和下游的神经可塑性过程，起到治疗AD的作用。

BI负责临床开发和医疗事务的副总裁Mike Jablonski透露，Iclepertin是BI用于治疗精神分裂症的主要小分子候选药物，该公司还在研究阴性症状的数字治疗方法，目前正在进行3项大型随机对照研究，预计将在2025年完成。

今年3月，BI与Sosei Heptares（现为Nxera Pharma）达成了一项价值7.32亿美元的交易，以解决精神分裂症的阳性、阴性和认知症状。根据该协议，BI拥有后者GPR52激动剂的独家权利。

另外一个拥有独特机制的精神分裂症的潜在疗法是Alto Neuroscience，他们使用Alto -101（PDE4酶）治疗认知症状，中断这种酶可能在精神分裂症中发挥作用。

Alto Neuroscience创始人、首席执行官Amit Etkin表示，PDE4是一种分解cAMP的酶，后者是一种对认知和神经可塑性很重要的细胞内信号分子，人们一直对cAMP的促认知和抗抑郁作用感兴趣。

Alto Neuroscience在今年6月启动Alto -101的II期研究，打算纳入大约70名21-55岁的精神分裂症患者和“明显的认知障碍”。预计顶线数据将在2025年下半年公布。

对于BMS来说，能否在一众后来者中抢占更多先机，针对Cobenfy后续的营销是重中之重。

BMS计划在一个月后将Cobenfy推向市场，预计产品将于10月底上市。目前，Karuna商业化团队已经全部转移到了BMS，后者将药物的可及性放在首位。

BMS首席商业官指出，政府支付方在精神分裂症药物的覆盖方面发挥着关键作用，保险公司的反应也“非常积极”。

近年来，BMS在神经科学领域的业务主要是多发性硬化症药物Zeposia（Ozanimod），但其在精神分裂症方面也早有布局。2002年，BMS非典型抗精神病药Abilify（阿立哌唑）首次获得FDA批准，也曾创造出超20亿美元的年收入，但因专利期过后仿制药围剿，BMS也将重心转移。

如今，BMS显然想要重新“捡”起神经学，Hirawat表示，适应症主要集中在神经退行性疾病、神经炎症性疾病和神经精神病学，因为这些疾病领域“缺乏药物”。他强调，Cobenfy的获批与BMS更大的神经科学雄心之间存在“联系”。

这位首席医疗官指出，BMS关于阿尔茨海默病躁动，阿尔茨海默病认知障碍和双相狂躁方面的数据将在未来几年内披露。此外，该公司还计划在2025年底或2026年初启动一个自闭症烦躁易怒的项目。

“旅程才刚刚开始”。