清华大学医院管理研究院教授兼研究员

 

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国际、中国面临的挑战与趋势

 

研发端正发生着巨大变化。

肿瘤、罕见病不但在中国赛道拥挤，更是全球药物研发的趋势；其次，个体化治疗，一次性治愈创新技术开始涌现，特别是在细胞治疗领域——目前全球共有8款产品上市，国内有2款上市，但是这些药品非常昂贵，往往需要一次性支付 （upfront cost） 。最后，多适应症药物也是全球研发趋势——根据OECD报告，在研2个适应症以上的肿瘤药已经占到75%，联合用药更是药品实现临床价值的一大方向。

而在这种全球研发的新趋势下，支付端又面临什么情况？

众所周知，近年来，药品研发难度和失败风险不断加大，重磅产品的出现越来越难。一方面是节节攀升的研发费用，根据第三方数据，2016年美国市场新上市药品中，50%年治疗费用超过10万美金；另一方面，如何支付新药还面临临床疗效和医保基金影响的不确定性，支付端有非常大的压力。相对来说，按价值付费，为价值买单，花多少钱、是不是物有所值，一直是医保部门的关注重点。

上世纪八、九十年代，美国经历了FDA批准药物的速度和数量的高峰期，近些年平稳在每年批准约45款创新药，新药年产出数量与90年代相比降幅近50%。然而，罕见病的获批数量和占比却发生巨大的变化——从之前的3-4款，到占据去年FDA获批数量的50%，基因治疗领域多见罕见病首款疗法批准。另一个趋势是，FDA批准的新药中，28%为附条件批准上市药品，在很大程度上带来新药临床疗效不确定性。

2015年我国药品审评审批制度与国际接轨加快速度，附条件批准上市的药品也越发出现在国内。目前，我国国家药监局批准的附条件批准上市药品约有40款以上。

按政府职能分工，药监局负责药品质量安全和有效，医保局负责药品的经济性和可负担性。过去我们常把这两个部门割裂开来，但现在以基于临床价值导向的按价值付费的理念和新药全生命周期管理一体化思路下，两部门间的协调和有效沟通极大加强。这是全球主要监管市场发展趋势，也将是我国新药监管的发展趋势。

近年来，在我国政府的努力下，药品的获批上市速度和数量，以及医保的准入速度都大大加快。但我们也能清晰感受到，医保在加快新药准入速度时，也提高了准入门槛。因为要确保有限资金资源的合理配置，医保对创新药按价值付费提出更高标准，即高价值的药品应该鼓励准入，低价值的药品应当限制准入。支付门槛和标准的提高无疑对药品的研发端提出更高的要求。

今天不光在中国，全球卫生系统都面临着医疗资源的紧张，压力越来越大，技术越来越昂贵，昂贵创新药的可负担性是难题。

因此，布局新药研发时，一定要抬头看清前方的路。看支付端的支付意愿和支付能力，看前面会有什么样的准入要求，需要什么样的提前准备。

中国的药品制度改革和国际接轨，大大加速中国新药上市速度和数量。近几年，中国1类新药获批保持在两位数，这是非常了不得的成绩。暂时不谈创新程度，从没有创新药到有创新药，这已是本土创新药非常值得骄傲的进步。

2010年，同一款外资肿瘤药品，在美国和中国的上市时间差相差9年，现在已缩短到平均1年时间。同样中美企业研发同类创新药的获批时间差也大大缩短，未来，相差1年或者同步上市，一定是趋势。

 

 

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支付端和研发端面临的挑战

 

当卫生经济学评估（HTA）被纳入医疗体系以后，挑战变得更复杂。医疗产品是特殊产品，该如何支付？按什么价值支付？是不是物有所值？这些都是经济性评价的关键问题。

可以说这几年药品注册改革、药监改革，越创新，医保的压力就越大。

第一，药品获批数量增多，品种附条件上市带来的临床疗效不确定性问题。

附条件上市就意味着替代终点，意味着药品存在疗效和安全性不确定因素。在这种情况下，HTA评估该怎么评？评估的核心是价值，第一步只有疗效是足够的，第二步才能做经济性评估。如果临床数据，特别是II期临床数据还不是100%的确定，这对HTA评估有很大的挑战。

第二，昂贵的药品带来的基金影响不确定性问题。

美国医药工业界和FDA也遇到相似的问题。所以药监改革越创新、审批速度越快，对医保支付端的压力就越大，因为很多都是新的问题。

PD-1是非常典型的案例。在PD-1上，能明显看到研发端的变化怎么反馈到支付端。2021年，第三方统计共有1800多个与PD-1相关的不同适应症临床试验开展，可见赛道拥挤程度和临床资源重复投入。

刚开始资本市场看好PD-1，但当大量开发者涌入，现在PD-1的价格不到之前百分之十。同质化竞争，一定会造成支付端药品的大幅度降价，如果销售量跟不上，最后PD-1利润被激烈竞争不断摊薄甚至消失。

所以me-too药物不能过多。国家医保是以最低价买单 （药物经济学的最小成本法定价），因为同类药品在疗效和质量上都差不多。所以研发端一定要有差异化，才能避免这个趋势。

由于近年来，新药上市速度加快，第一个获批新适应症药品和后续陆续获批的新适应症时间差大大缩短，各自的市场独占期减少，也导致创新药之间竞争激烈，尽管有时后面获批是me better。

根据OECD报告，同靶点新药上市时间差第一个和后面的在上世纪八十年代大约是3-4年时间差，到九十年代下降到2-3年多时间差，今天进一步下降到1年左右的时间差。

最为典型的案例是丙肝药品。

2017-2020年，有15款丙肝药品在中国先后获批，基本上每3个月就有1款丙肝药品上市。在2019年国家医保谈判前，激烈市场竞争已经导致几款产品主动放弃市场。然而通过2019年的竞争性谈判，最后丙肝DAA药品三个月疗程费用降价到接近国际市场最低价格。

由于专利药品上市时间差进一步缩短，因此通过市场竞争，和医保谈判降低专利药品价格成了近年来国际市场医保控费的另一大亮点，导致新药上市药品全生命周期大大缩短的新现象。

虽然大家很难理解，创新药还在药品专利期内，怎么可以价格降的和仿制药的价格一样？但这就是无差异化药品市场竞争的严酷现实。

细胞基因治疗动辄一百多万的年治疗费用，谁来支付？是基本医疗支付还是商业保险？如果支付问题解决不了，会严重影响到创新动力，特别是突破性的创新药研发。

中国医保局在不同的研讨会场合提到，虽然没有成文规定，医保谈判的天花板年治疗费用大约为30万。即通过国家医保谈判，一款新药年治疗费用如果还是超过30万 ，目前被纳入国家医保报销机会较小。30万ICER准入阈值门槛大约是怎么定？

根据WHO，其建议新药价格可以根据不同国家情况，在人均GDP的1倍到3倍之间取一个值 （ICER）作为每个新药QALY的阈值。

根据胡善联老师数据，中国2021年人均GDP为12359美元。ICER值中1个人均GDP应为79730元，2个人均GDP为159460元，3个人均GDP为239190元。

我们估算医保给到高于3倍人均GDP可能也是仅仅考虑昂贵突破性治疗药物特殊情况，并不是所有新药。所以纳入30万元以上的药品报销在我国现阶段被认为是不具备经济性（cost -ineffectiveness）。

最后，支付端和研发端的关系不仅企业层面需要关注，国家药监局和医保局的沟通也非常重要。曾经一个行业领导说，只要是国家药监局批准的新药都可以纳入医保报销，这个观点现在不对了，因为这两个部门看的价值不一样。药监局看的是药品安全有效就可以批准，医保局看的是临床获益，即一款新药差异化在哪里？如果两个药品都一样，或者新药并不优于对照品，价格就比后者低。

因此，两个部门对药品的数据要求不一样、政策目标也不一样。但是，今天围绕着按价值付费大的理念下，双方的沟通将来越来越重要。

此外，针对加快突破性创新药的可及性，药监和医保部门有效合作，也可以在一定程度上降低企业和医保方信息不对称。在国际上常用Horizon scanning，即通过医保药监合作降低评估成本，缓解政府支出压力。例如，医保端（或通过委托第三方）可以提前了解新技术所处的研发阶段、预计上市时间、有效专利期时间、同类药品数量、国际市场情况。通过horizon scanning医保可以提早了解研发赛道上将有那些突破性的技术，有利提前对新技术如何降低临床疾病负担，开展临床使用和基金影响的评估，为医保决策提供更长时间窗口和更充分的信息支撑。

 

 

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一些思考和建议

 

HTA的评估应该贯穿在药品的生命周期。

为什么做研发？是因为明确临床有未被满足的需求。但药品进入真实世界以后，临床使用情况如何，也得做评估。现在医疗技术发展很快，今天一款药品是“老大”，不等于两年以后它还是“老大”，还会有比它更好疗效的药品。这时候，就看能不能收集到有效的真实世界数据，来持续证明这款药品过去好、今天好、将来还是好。

临床阶段，影响HTA评估的有医保支付意愿、临床方案设计，以及临床资源数据。

首先在研发临床阶段，一定要知道医保支付意愿；临床方案设计时，对照品的选择非常重要，只有比最好的对照品还好，才能争取到一个高价。国家药监局前年出台了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，即只有和最优的产品“头对头”比较，才能真正体现你的临床获益和临床价值，所以对照品的选择对今后进入医保能否拿到好价格非常重要。

适应症的选择和上市顺序也很重要，全球有不少案例，有的药品会在第一个适应症（特别是罕见病）争取到较高价格，因为长久来看，药品价格是往下走的。国内乃至国际上发生很多教训，由于临床布局没有考虑医保支付方的数据要求、评估要求和支付意愿，最后导致纳入医保报销的失败。

值得强调的，过去，对企业方来说，所有风险和投入都在临床阶段，临床失败了，研发投入的固定成本，即前期临床费用就会打水漂。但随着昂贵药品的上升和支付端的压力，这个观点在今后会发生扭转。企业不但在临床阶段承担风险，甚至药品上市之后也要承担风险——比如，如基础条件成熟，医保有可能今后根据真实世界数据，评估药品是否有疗效，是否跟临床试验的数据一样好，如何携手企业按疗效支付，共担风险等。

目前针对非常昂贵的药品，国际采用风险共担的方式，具体又可分为财务风险共担和疗效风险共担。在我国，如何设计和操作细节还在研究和讨论中。

最后从中长期发展而言，提出四点思考：

1.减少同质化药品的过度竞争，长期而言，研发一定要以临床价值为导向。这是今后的发展趋势，也是我们的期望。

2.对标支付端。早期阶段，企业就需要考虑医保支付端的意愿，以及HTA评估所需要的成本、效果数据，为产品上市后争取更加合理的价格。

3.针对危急生命的重大突破创新药，临床无法替代的好药，医保评估方提早对接药监局，提早进行HTA评估。

4.附条件批准上市药品，针对临床不确定性，可以在我国商业保险积累了初步经验上，通过试点探索按疗效支付，按价值付费合理路径。