跌宕起伏，可以称得上是诺和诺德2024年的关键词。

去年，核心产品司美格鲁肽的供应问题一直萦绕这家巨头。不过，真正对其造成惨痛打击的，是12月公布CagriSema的REDEFINE 1研究结果。

诺和诺德当时放出的数据显示，作为新一代减肥药，CagriSema在这项III期临床中达到主要终点，受试者接受治疗达68周时，体重平均减轻达22.7%。其中，40.4%的患者体重减轻了25%或更多。

虽然如此，诺和诺德股价还是大跌，一天内市值缩水约1250亿美元。

这很大程度跟投资者预期有关。早前，CagriSema顺利完成II期临床进入III期开发，诺和诺德对外公布的目标是，升级的复方疗法至少能够减重25%。

25%这一数字，成为同行的生死线，最终也让诺和诺德画地为牢。

2024年11月，安进先一步披露MariTide的II期结果，最高减重20%，虽然高于I期临床减重16%的数据，公司股价不升反降。紧接着，类似悲剧在诺和诺德身上重演。

相比起来，跟诺和诺德同在第一梯队的礼来，似乎有更大赢面。

根据II期临床，三重激动剂Retatrutide最高剂量组的患者在11个月内体重下降24.2%。礼来计划，2025年继续推进Retatrutide的III期临床，并将在2026年公布关键数据。倘若II期数据得到维持，或者被超越，那Retatrutide无疑会进一步挤压CagriSema的生存空间。

某种程度来看，CagriSema输不起——Wegovy与Zepbound，或者说司美格鲁肽跟替尔泊肽一较高下的窗口期，正日趋关闭。

2032年，诺和诺德将失去Ozempic和Wegovy的美国专利，而礼来Mounjaro和Zepbound的时间点也仅延长4年。对诺和诺德更具冲击的是，其GLP-1药物将于2026年失去中国专利，这可能会使美国和欧洲市场向低价仿制药开放。

除了专利悬崖，司美格鲁肽的未来，也因1月17日CMS公布第二批药价谈判名单而变得更不确定。15家公司的药物中，诺和诺德降糖减重GLP-1产品——Ozempic、Rybelsus、Wegovy——首当其冲。

因此，有望减重25%以上的CagriSema，将作为诺和诺德下一章故事的主角之一。前提是，它能顺利成药。

去年12月REDEFINE 1的数据并非一锤定音的。Redburn Atlantic全球生物制药研究主管Simon Baker认为，当时诺和诺德27%的股价跌幅“完全不成比例”，这种过度应激需要一段时间才能稳定下来。

一个需要承认的事实是，CagriSema仍然属于III期试验中报告的最佳减肥候选药物。然而，没有触及全面减重25%的基线目标，背后究竟发生了什么？

从设计来说，CagriSema结合了司美格鲁肽和另一种名为卡格林肽（Cagrilintide）的长效胰淀素类似物，理论上可以抑制饥饿感，并有助于控制患者的血糖。这种双重策略，也在Zepbound上体现，只不过后者针对的是GLP-1和GIP。

然而，Union Investment投资组合经理Markus Manns指出，CagriSema制造起来更复杂。

区别于Zepbound这样通过分子设计实现的单一化合物，CagriSema是两种独立活性成分的组合，联合配制要求分别生产、纯化并最终以合适比例组合，增加了工艺和质量控制的难度。

“我认为将期望值定得这么高（减重25%）是一个战略错误。”Manns说。诺和诺德的管理层应该设定更为保守的目标，比如争取比Wegovy有更好的减重效果，或与Zepbound相同。可这更多事关市场预期，而非科学。

REDEFINE 1研究中，接受最高剂量CagriSema的受试者体重减轻幅度约为22%，比接受较低剂量的人要少。

那么，68周治疗达到最高剂量的群体占比有多少？仅仅57.3%。与之对比，试验另外两组患者（仅接受卡格林肽或司美格鲁肽治疗）达到最高剂量的比例要高得多：卡格林肽组为83%，司美格鲁肽组为70%。

此间差异，引发诺和诺德股东的疑惑。

Medical Strategy投资组合经理Alexander Jenke觉得，部分患者存在耐受性问题。而Nordea分析师Michael Novod猜测，有的患者在达到满意的减肥效果后可能就停止注射了。

2月5日电话会上，诺和诺德开发执行副总裁Martin Holst Lange承认，胃肠道副作用是一些参与者在试验期间选择降低药物剂量的原因之一，但强调副作用并非主要问题。

诺和诺德为该试验安排了“灵活”方案，允许患者改变剂量，使得因胃肠道副作用而导致的退出率，创下该公司在后期减肥药物试验中的历史最低水平。Lange解释说，这表明在后续试验中，让患者能增加或减少CagriSema的剂量强度，可以提高该药物的减肥潜力。

换言之，诺和诺德认为，CagriSema的副作用问题并不明显，与市场上已有的GLP-1药物类似，可以随着治疗时间推移而缓解。

不过，Reuters对五名参与CagriSema系列III期试验的患者进行采访。他们均表示，治疗过程遇到严重副作用，包括恶心、便秘和疲劳。有的人达到最高剂量后，体重下降速度就不再那么快了。

“对于一小部分患者来说，CagriSema特别有效。”Thornburg Investment Management投资组合经理Nicholas Anderson分析，“诺和诺德需要弄清楚如何将这些细微的数据，转化为引人注目的商业信息。”

按照计划，诺和诺德准备在6月的美国糖尿病协会年会上，发布REDEFINE 1的完整数据和试验方案。

按照2月5日披露2024年财报时的最新计划，诺和诺德将在2026年第一季度向FDA提交CagriSem的上市申请。

该决定略晚于既往设定目标（2025年底），以确保供应链准备就绪。考虑到Wegovy等产品近年来面临的供应问题，这种担忧不算空穴来风。

去年，控股诺和诺德的Novo Holdings斥资165亿美元收购CDMO Catalent。作为交易一部分，诺和诺德买下Catalent在意大利、比利时和美国的三个灌装工厂及相关资产。新闻稿称，本次交易将从2026年起逐步增加诺和诺德的灌装能力。

但在此之前，更为本质的影响因素，或许是CagriSema到底能否成就减肥“神药”之名。

诺和诺德表示，在名为REDEFINE 11的新III期临床中，高剂量的测试时间将比REDEFINE 1进行的68周更长。这家巨头计划在今年上半年启动该项研究，验证随着时间的推移CagriSema实现额外减肥效果的潜力。

与此同时，REDEFINE 1较低剂量的受试者由于胃肠道副作用而减少了剂量。诺和诺德希望测试，在REDEFINE 11中重新增加剂量是否能带来超越25%的减重获益。

Cantor Fitzgerald分析师Prakhar Agrawal将诺和诺德早前的临床结果，描述为“令人费解的数据”，因为体重减轻、副作用情况与剂量增加时通常出现的情况不符。他分析，这可能是研究人员在试验中增加剂量的速度太快所致。

“在剂量方面，仍需要进行大量的微调。”Agrawal补充说，低剂量组的患者在大约52周时达到了平台期，而高剂量组的患者在试验结束时（第68周）似乎没有达到平台期。

此外，诺和诺德还会在推进REDEFINE 2、REDEFINE 3、REDEFINE 4等部分的研究。

区别于REDEFINE 1排除T2DM的肥胖或超重患者，CagriSema将在纳入1200名受试者的REDEFINE 2研究中，验证治疗患有T2DM的肥胖或超重人群的疗效。预计今年上半年，相关结果对外公布。

REDEFINE 4则是一项为期72周的III期疗效和安全性试验，旨在比较CagriSema与替尔泊肽在800名肥胖成人中的效果。

假设这些努力都获得预期的成功，CagriSema有可能重新回到市场对其设定的发展轨道上——销售峰值预测达到200亿美元。对比2024年Wegovy卖出的84亿美元，这不得不说是一个让人兴奋的天花板。

目前，在一些分析师那里，诺和诺德的业绩表现和预期“足够好”。该公司预测，2025年营业利润将增长19%至27%。财报公布当天，诺和诺德股价出现小幅上涨，表明投资者仍有信心。

可话说回来，减肥之争已经进入白热化，身处这场“无限游戏”，诺和诺德的先发优势亟需新的弹药填补。这一切，或许就从拯救CagriSema开始。