KRAS是RAS基因家族中常见的突变基因，在细胞生长、分化、增殖以及生存信号通路的调控中发挥着关键作用。一旦KRAS发生突变，其蛋白便会持续处于活化状态，异常激活下游信号通路，进而引发细胞不受控制地生长，最终导致肿瘤形成。

作为人类癌症发展进程中极为常见的驱动因素，全球范围内，约30%-50%的结直肠癌患者、15%-20%的非小细胞肺癌患者以及90% 的胰腺癌患者都存在KRAS突变阳性的情况。弗若斯特沙利文数据显示，全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从2016年的180万人增长至2020年的200.9万人，预计到2025年将进一步增长至227.6万人。巨大需求之下，全球KRAS G12C抑制剂市场预期将由2023年的3.19亿美元迅速增长至2032年的27.5亿美元，复合年增长率高达27.0%。

然而，从1982年发现KRAS之后的几十年里，由于缺乏可供药物结合的“口袋”，科学家们在寻找直接靶向KRAS的药物过程中屡屡受挫，甚至KRAS一度被科学界视为“不可成药”的靶点。

直到KRAS G12C突变体蛋白的发现，成为了攻克KRAS突变的最大突破口，安进和Mirati Therapeutics开启竞速赛，国内外众多知名创新药企快速跟进，彻底改写了KRAS靶点“不可成药”的历史。

2021年5月28日，安进公司KRAS G12C抑制剂Lumakras（Sotorasib）获得美国FDA加速批准，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，成为全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。Mirati公司也紧随其后，2022年12月13日，全球第二款KRAS G12C抑制剂Adagrasib经美国FDA加速批准上市。

然而，率先上市的这两款KRAS G12C抑制剂在临床表现上始终差强人意，客观缓解率ORR均在40%左右，PFS中位数约5个月，且均显示一定肝毒性。与其他靶向药物相比，例如针对NSCLC EGFR抑制剂的奥希替尼，其ORR最高可达80%左右，这两款KRAS G12C抑制剂的临床数据不仅不够突出，甚至有点不太合格。

或许正是由于临床数据指标不理想，2023年12月，FDA拒绝完全批准Sotorasib，并要求安进在 2028年2月前开展并完成额外的验证性研究。而Mirati的Adagrasib在欧盟申请NDA时，也因为“缺乏具有有效性的全面数据”，一度被拒绝获批上市，半年后才重新获得欧盟附条件上市。

二者的商业化表现同样也与预期相去甚远。Sotorasib 2021年、2022年以及2023年销售额分别仅有0.9亿美元、2.85亿美元、2.80亿美元；被BMS收购的Adagrasib，在2024年第一季度仅收获2100万美元销售额，同样不尽如人意。

尽管早期获批的KRAS G12C抑制剂未能完全达到预期，但KRAS靶点对癌症治疗具有重要意义，吸引了众多药企布局。据不完全统计，全球有20多种候选KRAS G12C抑制剂正在进行临床开发，包括默沙东的MK-1084、礼来的Olomorasib、罗氏的Divarasib都已进入III期临床阶段，BMS更是以58亿美元收购了Mirati公司。

但就研发进度而言，国内企业已经牢牢占据了第二梯队，三款产品已获批上市或处于上市申报阶段，两款产品处于III期临床阶段。

2024年8月，劲方医药的氟泽雷塞在中国获批用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC成人患者，成为全球第三款、国内第一款KRAS G12C抑制剂。同年11月，益方生物的格索雷塞获批用于NSCLC二线治疗，成为国内第二款，全球第四款KRAS G12C 抑制剂。此外，加科思的戈来雷塞也已于2024年5月递交了上市申请，预计将在今年上半年获批，届时国内将有三款KRAS G12C 抑制剂同台竞技。

在针对NSCLC的临床数据对比上（各公司公布数据），氟泽雷塞的客观缓解率（ORR）为49.1%，中位无进展生存期（mPFS）为9.7个月；格索雷塞的客观缓解率（ORR）为52%，中位无进展生存期（mPFS）为9.1个月；戈来雷塞的客观缓解率（ORR）为47.9%，中位无进展生存期（mPFS）为8.2个月。三款产品疗效相差不大，但显著强于安进的Sotorasib（ORR:37.1%，mPFS:6.8个月）和Mirati的Adagrasib（ORR:42.9%，mPFS:6.5个月）。

为推动产品商业化，三家国内药企不约而同地选择与合作伙伴共同开拓市场。劲方医药于2021年9月与信达生物达成合作，后者获得氟泽雷塞在中国的开发和商业化权益，助力氟泽雷塞率先获批上市。益方生物在2023年8月与正大天晴合作，授权其在中国大陆地区的独家权益。加科思在2024年8月底将戈来雷塞和SHP2抑制剂JAB-3312的大中华区权益授权给艾力斯。

综合来看，无论是信达生物、正大天晴还是艾力斯都有强大的推广销售能力，未来国内的KRAS G12C抑制剂市场争夺必将陷入“白热化”。

值得注意的是，相比亚洲国家NSCLC患者中KRAS G12C突变3%-5%的发生率，西方国家13%的发生率意味着更大的市场。而劲方医药、益方生物、加科思都拥有各自产品的海外权益，且都已在开展海外临床试验，未来谁能够成功打入海外市场，其产品的市场价值就将迎来巨大飞跃。

鉴于Sotorasib和Adagrasib在商业上的表现不佳，整个KRAS领域亟需探索新的突破方向。目前，进军NSCLC一线疗法是多数KRAS G12C抑制剂在研管线的主要目标。只有成功推进至一线疗法，才能覆盖更多患者群体，患者接受治疗的周期也更长，进而创造更多商业价值。但受单药治疗有效性、耐药性、安全性等问题制约，难以取得实质性突破。

因此，联合用药成为KRAS G12C抑制剂进军一线疗法主要策略。在联合用药选择上，国内“三剑客”纷纷拿出了不同的联用方案，且给出了亮眼的临床数据。

加科思的戈来雷塞与SHP2抑制剂JAB-3312联用一线治疗NSCLC，实现了cORR 64.7%、DCR 93.1%、mPFS 12.2个月的亮眼数据；劲方医药选择氟泽雷塞联合抗EGFR单抗西妥昔单抗（Cetuximab）用于一线NSCLC治疗的II期临床试验数据显示，ORR高达80%，DCR达到100%；益方生物的格索雷塞联合应世生物FAK抑制剂Ifebemtinib一线治疗NSCLC，更是让ORR达到了90.3%，DCR达96.8%。

此外，其他突变特异性抑制剂（如KRAS G12D抑制剂），以及泛KRAS抑制剂或RAS（ON）多选择性抑制剂也正在进入临床试验，并展现出不俗的潜力。

KRAS G12D是一种比KRAS G12C更为常见的突变类型，尤其在胰腺癌、结直肠癌和肺腺癌中频发。目前全球尚无KRAS G12D抑制剂获批，有15款候选KRAS G12D抑制剂正在进行临床开发，包括BMS的MRTX1133、恒瑞医药的HRS-4642、劲方医药的GFH375等。

在研发泛KRAS抑制剂方面，主要是通过与SOS蛋白结合，使 SOS蛋白不能发挥其催化KRAS与GTP结合的作用，阻止KRAS由非活性状态向活性状态的转变，进而使KRAS处于失活状态。目前进入临床阶段的泛KRAS抑制剂包括勃林格殷格翰的BI-1701963、BI-3706674、礼来的LY4066434、璎黎药业的YL-17231、加科思药业的JAB-23E73等。

泛RAS抑制剂在应对更广泛的致癌性RAS突变体和野生型RAS亚型方面具有理论优势，有望阻断野生型RAS蛋白的代偿性激活，针对更多RAS突变类型。目前全球仅有Revolution Medicines的 RMC-6236和中外制药的LUNA18获批临床。

此外，当前最前沿的PROTAC技术，被称为“不可成药”克星，通过降解靶蛋白，完全消除其功能，可以解决小分子抑制剂常出现的耐药性问题。例如，邓迪大学和勃林格殷格翰的科学团队开发的针对KRAS的PROTAC药物，在体外研究中可针对性地降解17种常见 KRAS突变中的13种，对KRAS突变功能的限制效率比抑制KRAS提升了10倍。

KRAS G12C靶向药物的研发成功，为KRAS突变癌症患者带来了新的治疗选择。但目前KRAS G12C抑制剂单药治疗效果有待提高，未来需要持续研究探索，设计更多有效的联合用药方案，并且开发不同类型的KRAS靶向药物，从而真正攻克KRAS靶点，为癌症治疗带来更多突破。