Atara“断臂求生”-TONACEA

Atara“断臂求生”

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2025-03-07 19:12

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失败，接二连三。

“通用型CAR-T领跑者”Atara Biotherapeutics近日宣布，将裁员50%，并暂停两项处于临床阶段的“现货型”CAR-T疗法。

这已经不是Atara第一次遭遇滑铁卢。在过去五年里，随着业务受挫，该公司市值蒸发超90%。

2023年9月，这家Biotech宣布裁员50%，并暂停两项处于临床阶段的“现货型”CAR-T疗法（ATA3219与ATA3271）；2023年初，Atara首款自体EB病毒特异性T细胞疗法获批后，市场反响平淡；2022年，其与拜耳合作的同种异体T细胞疗法ATA2271因临床数据不佳终止开发......

在细胞治疗领域高歌猛进的时代，Atara的困境犹如一盆冷水，迫使整个行业重新审视：“现货型”CAR-T究竟是革命性突破，还是资本催生的技术乌托邦？

十年豪赌终成空

Atara的故事始于2014年，其核心团队来自CAR-T先驱Carl June实验室。公司押注同种异体（off-the-shelf）CAR-T技术，试图通过基因编辑敲除T细胞中的TCR（T细胞受体）和HLA（人类白细胞抗原），打造“通用型”治疗产品。

这种设想若能实现，可将CAR-T生产成本从数十万美元压缩至数万美元，治疗周期从3-5周缩短至即取即用，堪称癌症治疗的“圣杯”。

然而，现实远比理想残酷。临床数据显示，Atara暂停的两项疗法中，ATA3219在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的ORR仅为42%，远低于诺华自体CAR-T产品Kymriah的83%。

ATA3271在实体瘤领域更是举步维艰，6个月无进展生存率不足20%。这些数字背后，暴露出“现货型”CAR-T难以逾越的技术鸿沟。

为规避宿主免疫攻击，Atara采用CRISPR技术敲除T细胞的HLA-I类分子。

但最新《自然·生物技术》研究指出，这种操作会激活NK细胞的“缺失自我”识别机制，导致治疗细胞被快速清除。临床数据显示，通用型CAR-T在体内的存活时间仅为自体疗法的1/3-1/5。

与传统自体CAR-T采用患者新鲜T细胞不同，“现货型”产品需使用健康供体细胞进行大规模扩增。剑桥大学团队发现，这种工业化生产会导致T细胞耗竭标志物（如PD-1、TIM-3）表达量上升3-5倍，严重削弱其抗肿瘤活性。Atara的工艺虽引入表观遗传调控技术，但细胞效力仍比自体产品低40%。

而在实体瘤治疗中，Atara的疗法遭遇双重打击：一方面，肿瘤微环境中的免疫抑制因子（如TGF-β）会加速通用型CAR-T的耗竭；另一方面，缺乏患者特异性抗原识别导致脱靶效应。MD安德森癌症中心的动物实验显示，通用型CAR-T在胰腺癌模型中的肿瘤浸润率不足自体疗法的10%。

“现货型”CAR-T是伪命题吗？

当前全球“现货型”CAR-T研发形成五大技术阵营。

基因编辑派（Atara、Allogene）：通过敲除TCR/HLA避免排异；干细胞派（Fate Therapeutics）：用iPSC分化T细胞实现无限扩增；病毒载体派（Caribou Biosciences）：利用CRISPR定向插入CAR序列；冷冻保存派（CRISPR Therapeutics）：开发-196℃液氮长期保存技术；超级供体系（Cellectis）：建立超大型健康供体细胞库。

但截至2023年8月，全球43个进入临床的“现货型”CAR-T项目中，仅4个进入III期，且无一获批。行业龙头Allogene的ALLO-501A因染色体异常被迫暂停试验，Cellectis的UCART123曾导致患者死亡。这些挫折提示：技术路径的多样性，并未突破根本性瓶颈。

理论上，“现货型”CAR-T应大幅降低生产成本。现实数据却令人失望。

Atara公布的COGS（销售成本）为每剂8万美元，仅比自体CAR-T低30%（诺华Kymriah生产成本约12万美元），同时，基因编辑与质量控制使研发费用飙升，Atara过去三年研发支出达7.3亿美元，是自体疗法企业的2-3倍，按当前定价（Atara产品预计25万美元/剂），其毛利率将不足50%，远低于自体疗法70%-80%的水平。

更致命的是，自体CAR-T正在快速进化。诺华最新“72小时制造工艺”将生产周期压缩至3天，BMS的Lyell技术平台让细胞扩增效率提升20倍。当自体疗法也能实现“准现货化”，“通用型”产品的存在价值将面临严峻挑战。

尽管前路艰难，但前沿技术正在打开新窗口，Beam Therapeutics开发的碱基编辑工具，可同时敲除TCR和插入CAR序列，将细胞活性提升2倍，此外，基因电路设计让CAR-T仅在肿瘤微环境中激活，将脱靶毒性降低80%。

技术“圣杯”

尽管阴云密布，曙光仍在涌现。技术的迭代与商业模式的创新，正在重塑细胞疗法的未来图景。

从市场上看，细胞疗法的市场潜力巨大，预计到2030年，全球细胞治疗市场规模将超过488亿美元，其中CAR-T疗法占据58%的市场份额。

比如，Cargo Therapeutics转向CRG-023（靶向CD19/CD22/CD20），旨在克服抗原逃逸，通过增强线粒体功能延缓T细胞耗竭。该公司的药物被称为firicabtagene autoleucel或firi-cel，是一种自体CD22 CAR-T细胞疗法，一直在疾病复发或对CD19 CAR-T疗法无反应的大B细胞淋巴瘤患者中进行II期试验。

未来，基因编辑技术的进一步发展将为通用型CAR-T疗法带来新的机遇。

例如CRISPR-Cas9技术的不断完善，将提高基因编辑的精确性与效率，降低脱靶效应的发生风险。同时，科学家们也在探索新的基因编辑工具，如碱基编辑、引导编辑等，这些技术有望在不切断DNA双链的情况下实现基因的精准编辑，进一步提高通用型CAR-T疗法的安全性与有效性。

iPSC技术的发展，也将为细胞疗法注入新的活力。

研究发现，iPSC可以分化为各种类型的免疫细胞，包括T细胞、NK细胞等，为通用型CAR-T疗法提供了更加丰富和稳定的细胞来源。与传统的供体T细胞相比，iPSC来源的CAR-T细胞具有更好的可塑性与免疫原性，有望克服目前通用型CAR-T疗法在实体瘤治疗中面临的难题。

Atara的挫折，本质上是工业时代线性思维与生命科学复杂性的冲突。正如Moderna首席执行官Stéphane Bancel所言：“试图用制造汽车的逻辑生产细胞治疗，注定要付出代价。”

但这并不意味着通用型疗法的终结。新一代创新者正在生物学的深海中寻找更优雅的解决方案。

或许正如人类基因组计划负责人Francis Collins所预言：“治愈癌症的钥匙，不在我们已知的99%技术中，而在那1%未被发现的生物学奥秘里。”

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