GLP-1“新王”即将加冕
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2025-04-22 08:10
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在GLP-1“新标地”的口服领域，戏剧性持续上演。
不到一周的时间里，有人失意——辉瑞因肝毒性问题终止danuglipron的研发；有人举杯——礼来宣布口服GLP-1药物orforglipron取得突破性成果。
作为得意者，近日，礼来首次公布orforglipron的III期临床数据，宣布该药治疗2型糖尿病达到主要终点与多项关键次要终点，能显著降低患者体重并改善血糖控制，“并且安全性与注射型GLP-1药物一致”。
紧随其后，礼来股价应声飙升14.3%，市值逼近8000亿美元。
华尔街分析师普遍认为，GLP-1减肥药领域正在从注射剂型向便捷的口服形式转变。“礼来在商业布局和临床管线上取得重大进展，正在扭转诺和诺德的先发优势”。
多年来的“你追我赶”中，新的王者即将加冕。
蒙特利尔银行资本市场部分析师在研报中评价称：“礼来成功实现了口服药物达到注射类GLP-1药物疗效的目标。”
Orforglipron是非肽类口服小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA），最初由日本中外制药（Chugai Pharmaceutical）发现，礼来在2018年以5000万美元首付款获得其全球开发和商业化权益。
这款产品的作用机制与司美格鲁肽类似，通过激活GLP-1受体实现调节血糖、抑制食欲的效果，但其无需依赖多肽结构（如司美格鲁肽）即可激活受体。
此次公布的III期数据，来自礼来ACHIEVE-1研究，这是该公司为orforglipron设计的七项III期试验中的首项成果，旨在比较orforglipron 3mg、12mg和36mg单药治疗与安慰剂对比，在饮食和运动基础上血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者中的有效性与安全性。
研究显示，与安慰剂相比，三种剂量组患者在40周治疗后糖化血红蛋白（A1C）均出现统计学显著下降，降幅介于1.3%至1.6%之间。
在评估减重效果的次要终点方面，高剂量组（36mg）患者体重平均下降7.9%，显著优于安慰剂组的1.6%。
图源：礼来Lilly
“这些数据代表了一款一上市就能成为重磅产品的最佳情况。”Jefferies分析师Akash Tewari不吝赞扬。
安全性数据显示，orforglipron的不良反应特征与GLP-1类药物整体趋势一致，主要表现为轻度至中度的胃肠道反应（如恶心、呕吐）。36mg剂量组因副作用停药率为8%，安慰剂组为1%。试验期间未发现肝脏安全性信号。
数据充分验证了orforglipron的安全性，尽管仍需关注较高比例的消化道反应，但整体耐受性良好。
关于ACHIEVE研究III期临床试验项目的更多结果，以及orforglipron用于体重管理的ATTAIN III期临床研究结果，礼来表示将在今年年底前发布。
目前唯一一款获批的口服版GLP-1产品Rybelsus，于2019年9月在美国上市，用于II型糖尿病。诺和诺德也在推动这款产品的减重适应症，但在去年8月披露减重III期OASIS 4研究完成后，至今没有更新进展。
礼来则预计，将在今年年底前向全球监管机构提交orforglipron用于体重管理的上市申请，并于2026年提交其用于治疗2型糖尿病的上市申请。
除了在减重部分有望实现“超车”之外，礼来orforglipron在给药方式上更为便捷：支持每日一次口服，全天任意时间服用，且无饮食或饮水限制，灵活性和患者依从性显著优于Rybelsus。后者需每日早晨空腹服用，且服药后30分钟内不得进食或饮水。
关于药品供应，礼来显得做足准备。
2024年2月，礼来就开始扩建生产基地，公司声明若获批将确保“全球供应无虞”。最近，礼来披露价值近5.5亿美元的库存，“主要与Orforglipron相关”。有报道称，礼来计划在5年内实现orforglipron在美国的全部供应本地化生产。
与注射类司美格鲁肽和替尔泊肽不同的是，口服小分子药物orforglipron生产工艺更简单，产能易扩张，“其供应不会成为瓶颈”。Leerink Partners分析师也表示，礼来将成为唯一一家拥有易于生产的口服GLP-1药物的公司，领先新竞争对手近三年。
自2021年司美格鲁肽的减重适应症爆火出圈后，GLP-1的热度一波高过一波。
在这类药物的带动下，礼来2024年全球营收约450.43亿美元，同比增长32%。两款“替尔泊肽”Mounjaro（糖尿病版）和Zepbound（减重版）合计贡献营收超过164亿美元，同比暴增208%，市值更是稳居制药企业榜首。
另一位GLP-1“大户”诺和诺德，仅凭司美格鲁肽一款产品就在2024年营收超过290亿美元，公司整体营收约为421亿美元，同比增长25%。其围绕司美格鲁肽跑马圈地，迭代出减重版与口服版。
但诺和诺德的短板也很明显，除了司美格鲁肽这单一爆款外，其他产品的亮点并不多。
曾被Evaluate Pharma分析师盛赞“2025年将是cagrisema之年”的cagrisema也是高开低走。
将胰淀素类似物cagrilintide与GLP-1受体激动剂semaglutide联合在一起产生的cagrisema，一度承载着接续司美格鲁肽的厚望。但cagrisema III期临床数据REDEFINE 1和2先后未达市场预期，导致公司市值疯狂缩水。
屋漏偏逢连夜雨。1月17日，美国CMS公布第二批药价谈判名单中，诺和诺德用于降糖减重的GLP-1产品——Ozempic、Rybelsus、Wegovy——首当其冲，这三款产品也位列这家公司去年的畅销榜前三。
反观礼来，在REDEFINE 1结果见诸报道前，先行披露Zepound与Wegovy“头对头”研究结果：无论在主要终点还是次要终点，Zepound都超越了Wegovy。
GlobalData预测，到2030年，Zepbound的年销售额将达到272亿美元，远超Wegovy的187亿美元。高盛也表示，尽管诺和诺德和礼来分享80%的减肥药市场，但显然礼来版图会更大。
GLP-1R/GIPR双靶点激动剂替尔泊肽于2022年获批，依靠更优的临床数据，上市后放量速度远超司美格鲁肽，上市的第一个完整年度就爆卖49.26亿美元，一如Mounjaro问世的惊人发展路径：上市当年畅销近5亿美元，第二年高涨至51.63亿美元，2024年更是冲破百亿美元大关（115.401亿美元）。
去年12月，Zepbound在美获批阻塞性呼吸睡眠（OSA）。此外，礼来已向监管机构提交替尔泊肽治疗射血分数保留型心力衰竭的上市申请，该申请有望在今年获得批准。
Mounjaro和Zepbound正逐渐蚕食Ozempic和Wegovy的市场份额。
双靶点之外，礼来在三靶点药物的进展上也名列前茅，其拥有目前临床进度最快的三靶点产品retatrutide。
Retatrutide是一款同时靶向GLP-1R/GIPR/GCGR的降糖减重药，在替尔泊肽的基础上，通过激活GCGR增加能量消耗，进而实现超出双靶点的血糖控制和体重减少的效果。II期研究终点48周的体重变化上，12mg组的体重降幅达到24.2%。
竞争仍在继续。今年3月，诺和诺德也花重金引进联邦制药GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂UBT251，目前处在II期临床阶段。
两家巨头之外，国内外的诸多企业也都在探索GLP-1更多的想象空间。
同样是在3月，甘李药业GLP-1RA双周制剂博凡格鲁肽注射液，在美国肥胖/超重受试者中的II期临床研究完成首例受试者给药，该研究头对头替尔泊肽；恒瑞医药口服小分子GLP-1受体激动剂HRS-7535片用于减重适应症的III期临床研究也已启动。
MNC如罗氏、安进、默沙东、阿斯利康等，都有GLP-1产品正在开发中。
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