专利唐律说 | 深度分析百济泽布替尼被诉专利侵权


 

专利唐律说是唐华东律师专为同写意打造的医药专利精品专栏,将讲述一个个药物背后的专利故事。唐华东律师现为北京植德律师事务所的合伙人。唐华东律师早期曾在国家知识产权局从事专利审查工作并获得高级职称。唐华东律师在清华大学获得生物化学与分子生物学专业博士学位,在中国政法大学获得法学硕士学位,并有海外访问学者经历。唐华东律师是拥有律师执照、专利代理师执照的双证律师。

 

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2023年6月13日艾伯维(AbbVie)旗下Pharmacyclics公司在特拉华州地区法院提起诉讼,指控百济神州的BTK抑制剂药物泽布替尼(Zanubrutinib)侵权了其US11672803专利。消息一出,百济神州A股、H股股价大幅下跌超过10%,业内反响强烈。笔者作为专利律师自然不能置身事外,仔细研究发现此案并不简单。表面是一个专利侵权诉讼,其下暗流涌动,波云诡谲,未来也许会成为一个经典的商战案例,给行业同仁提供诸多启示与借鉴

 
 

 

 

 

1

诉讼背景

 

原告Pharmacyclics诞生于1991年,由两位斯坦福大学好友共同创立。四年后的1995年,公司首次公开发行,带来了超过2500万美元的资金,让其在后来十年专注新药研发。谁曾想,Pharmacyclics最有希望的新药以失败告终。公司的首席化学家,联合创始人和整个董事会辞职。公司同时遭受2008年金融危机经济衰退打击,命悬一线,濒临破产,只剩下一个2006年从Celera Genomics公司花200万美元购买的BTK抑制剂,伊布替尼ibrutinib化合物。当时并未寄予厚望,但是在2013年,Imbruvica被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病后,上市销售大获成功,公司实现了绝地重生。最终在2015年,被制药巨头艾伯维(AbbVie)以210亿美元收购。这个收购被列为制药的交易历史上前20名,这个价格在硅谷只有基因泰克公司在2008年被罗氏以440亿美元收购,和康柏在2001年被惠普以250亿美元收购的案例,可以与之媲美。这就是创新药公司能够不断得到风险投资青睐的底层逻辑之一,哪怕有一款药成功,也可能咸鱼翻身,青云直上。

 

伊布替尼全球销售额的峰值出现在2021年,达到98亿美元,名列2021年全球药品销售排行榜第7位。然而,由于多款竞品的出现,2022年销售额首次出现下滑,2023年第一季度则下滑超过20%。目前全球已上市5款BTK抑制剂,分别为:艾伯维的Imbruvica(伊布替尼,ibrutinib)、阿斯利康的Calquence(阿卡替尼,acalabrutinib)、百济神州的Brukinsa(泽布替尼,zanubrutinib)、小野制药的Velexbru(tirabrutinib)、诺诚健华的宜诺凯(orelabrutinib,奥布替尼)。其中最有潜力的竞争对手是百济神州的泽布替尼,后者在2022年公开了与伊布替尼头对头比较的全球 3 期临床研究数据,主要指标全面胜出。泽布替尼成为目前全球首个且唯一一款,对比伊布替尼取得PFS与总缓解率(ORR)双重优效性的BTK抑制剂。2022年,泽布替尼(商品名百悦泽)全球销售额达38.29亿元人民币,其中在美国泽布替尼的销售额为26.44亿元。而2023年仅第一季度在美国市场销售额就已经达到9.50亿元,同比增速为120%。泽布替尼的市场份额的不断增长,意味着伊布替尼的市场份额的不断失血。

 

木秀于林风必摧之。何况是直接竞争对手。于是经过精心策划,艾伯维构建了这场专利诉讼

 

Pharmacyclics公司用于起诉百济神州侵权的专利授权公告号是US11672803B2(以下称803号专利),2023年6月13日收到授权通知书,当天就提起了诉讼。涉案803号专利的权利要求1如下:

 

1. 一种治疗个体慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 或小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 的方法,包括:以连续的每日方案向个体口服治疗有效量的布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)的不可逆抑制剂,直至CLL或SLL进展或不可接受的毒性;其中淋巴细胞增多不被认为是CLL或SLL的进展,并且其中Btk的不可逆抑制剂是具有以下结构的有机小分子:

 

 

其中Z'是包含2-4个氮杂原子的任选取代的稠合杂环系统;其中任选取代的稠合杂环系统由包含至少一个氮杂原子的5元环稠合至包含至少一个氮杂原子的6元环组成;和其中Btk的不可逆抑制剂与布鲁顿氏酪氨酸激酶的Cys481形成共价键。

 

伊布替尼和泽布替尼的结构式对比如下:

 

 

两者的区别主要在红框中的稠合杂环部分。对应专利通式中主要是Z′部分。根据权利要求的定义:Z'是包含2-4个氮杂原子的任选取代的稠合杂环系统;其中任选取代的稠合杂环系统由包含至少一个氮杂原子的5元环稠合至包含至少一个氮杂原子的6元环组成。

 

字面上看,泽布替尼似乎是落入该权利要求的保护范围。

 

相信艾伯维目前一定是信心满满,期待通过这个专利诉讼获得一些额外的利益。由于美国对于专利侵权的判罚力度较大,尤其是针对创新药的诉讼。2016年美国特拉华联邦地区法院曾判决吉利德的丙型肝炎治疗药物索华迪(Sovaldi,通用名Sofosbuvir“索磷布韦”)和夏帆宁(Harvoni,通用名Ledipasvir/sofosbuvir“来迪派韦/索磷布韦”)构成对默沙东专利权的侵犯,判决吉利德支付给默沙东高达25.4亿美元的专利损害赔偿金。该案初审判赔额也创下了截至目前为止美国乃至全世界有史以来专利诉讼案判赔额的最高记录。在此之前判赔额最高的一起美国诉讼是2009年初审判赔16.7亿美元的强生(Johnson & Johnson)诉雅培(Abbott Laboratories Inc.)侵犯专利权案。当然这两个耸人听闻的判罚后来经被告上诉后逆转,没有实际执行。其中默沙东诉吉利德的案件从2013年起诉一直打到2021年美国最高院判决才尘埃落定,持续了8年抗战。

 

推测本案艾伯维的诉讼策略包括:(1)通过专利诉讼打击对手的扩张势头,威慑其余竞争对手和仿制药企业,(2)如能获得赔偿金可以小赚一笔,同时判决侵权后还可以通过专利授权获得泽布替尼持续的专利许可费收入,(3)即使再退一步达成和解也有利可图。以上是诉讼本身的策略,此外还有一个外溢的舆论影响是,对外声称泽布替尼专利侵权,会给人一种感觉,似乎伊布替尼才是原始创新,玄门正综,显得泽布替尼的创新性不足,甚至有模仿伊布替尼之嫌,从而对冲泽布替尼头对头实验全面胜出对伊布替尼造成的负面影响。

 

 

 
2

透视涉案专利

 

803号专利属于一个多达68件简单同族专利的专利族,最早优先权日2010年6月3日,最早正式申请日是2011年6月3日,803号专利是该专利族的完全继续案,所以其虽然专利申请日是2020年,但是其专利到期日是2031年。这里需要引入一个概念,那就是美国专利体系中特有的继续申请制度(Continuing Application)

 

继续申请是针对先前提交的非临时申请(即,继续申请的母案)中已经公开的发明提出的申请。通常情况下继续申请会沿用母案的说明书,但继续申请的权利要求书可以与母案不同。这意味着虽然继续申请的说明书不可以超过母案的公开范围,但继续申请的权利要求可以根据说明书重新概括出与母案权利要求不同的权利要求,从而改变发明的保护范围,甚至可以扩大母案权利要求的保护范围。这个规则跟中国的专利分案制度很不相同,后者严格禁止二次概括,否则视为超出了原专利记载的范围。继续申请制度赋予了美国专利申请更大的灵活性。803号专利正是利用了这一点,从说明书中重新概括了一个保护范围更大的权利要求从而覆盖了泽布替尼化合物的结构,当然这种概括是否合理另当别论。

 

提出继续申请的时机要求母案需要处在未决(pending)状态。也就是说申请人需要在母案授权前或放弃前提出延续申请。但是任意一件继续申请在处于未决状态时都可以作为下一件继续申请的母案,从而使得专利申请人可以在20年的专利保护期内不断修改权利要求提出继续申请。例如这件803号专利之前就有7件继续申请,从2011年开始,每隔几年就提出一件,而803号专利就是在2020年基于母案US16748142提出的继续申请。

 

 

审视803号专利的审查过程可以发现,803号专利在审查中一开始提交的权利要求保护范围尚未覆盖泽布替尼。2021年9月份提交的权利要求中的结构式仍然仅覆盖伊布替尼化合物本身。

 

 

 

然而2022年2月18日递交的权利要求则大幅扩大了保护范围:

 

 

在这个通式里面,用指代所有可以与Btk活性位点结合的基团。

 

紧接着,又在2022年3月主动修改了通式:

 

 

用A指代所有可以与Btk活性位点结合的基团,其实跟上一次的通式一样,只是优化了表述形式。

 

但这套权利要求并未被审查员接受,审查员认为修改后的权利要求范围太大,涵盖了太多的Btk抑制剂,不仅包含小分子还包含大分子、多肽等各种分子,不能满足written description和enablement的要求。

 

审查员发出non-final rejection后,申请人又在2022年8月和10月接连提交了修改的权利要求,这次把通式进行了限缩,概括成了目前授权的通式形式:

 

 

但是由于对于Z'的限定还是过于宽泛,将其限定为包含2-4个氮杂原子的任选取代的稠合杂环系统,仍然没有得到审查员的认可,于是审查员发出了Final rejection。审查员认为包含2-4个氮杂原子的任选取代的稠合杂环系统可以有三个或者更多个环,并且环的大小也没有限于说明书79页的示例,所以得不到说明书支持,并且有new matter的问题。

 

 

申请人于2023年2月3日答复审查意见并提交了修改后的权利要求书对Z’进一步限定,也就是目前授权的版本:

 

 

这个版本如果按照审查员在Final rejection里的原则仍然是过于宽泛的,但是申请人经过陈述,成功的“骗”过了审查员,拿到了授权。从审查过程上看,专利申请人一开始拉出要拆房子的架势,要了一个巨大的范围,但是后面逐步缩小,最终成功从审查员手里拿到了一个满意的范围。专利权人重新概括了一个之前的继续申请都没有出现过的权利要求,这体现了美国专利审查的灵活性,但客观来看,有不能得到说明书充分支持的嫌疑,这一点预计未来会成为百济反击中重点关注的一个方向

 

跳出本案来看,还能给我们吃瓜群众两点启示:

 

1、在进行美国的FTO分析时,要注意竞争对手相关专利的继续申请例如泽布替尼最早在2019年11月15日美国获批上市,此时803号专利之前的专利族已授权的专利保护范围均不覆盖泽布替尼。变数发生在泽布替尼上市后提出申请的803号专利。艾伯维利用美国特有的继续申请制度扩大的权利要求的保护范围,从而将泽布替尼纳入了其专利权利要求。对于这类主要竞争对手的专利族要对其在审的专利时刻保持关注,一旦发现对方在审查过程中修改扩大权利要求保护范围,要及时提出公众意见干扰对方专利授权。

 

2、在国内药品专利出海进行全球化视野的高价值专利资产构建时,要充分考虑到美国专利实践特点,在专利申请说明书中预留多层次的技术方案组合方式,从而进入美国后可以利用继续申请制度,查漏补缺,随时准备将竞争对手的技术方案纳入权利要求保护范围。

 

 

 
3

未来走势

 

对百济来说,这也许是真正成为具有国际竞争力的药企的成年礼。其实无论艾伯维、强生、默克,还是罗氏、安进、BMS等这些创新药巨头,专利诉讼仿佛是家常便饭,比如安进公司在业内被戏称为是以医药为主要关注方向的律师事务所。对于百济来说,能够被巨头盯上,量身定制一场专利诉讼,未尝不是一个机会。应对得力,从此真正走上牌桌,与大佬推杯换盏。因此,百济必然多措并举,积极应对,连消带打,化解被诉的不利影响,同时也为自己争取更大的发展空间。

 

从目前百济采取的措施来看,至少反应迅速,显得胸有成竹,没有显露出慌乱:6月15日被诉消息被曝后,16日凌晨就及时发表了回应,公告称:“公司的研发是原创性的,将对所有此类专利侵权指控开展坚决的辩护。”“对于一款有竞争力的产品,一些公司可能对其发起知识产权潜在侵权的指控,这是一件令人遗憾但的确常有发生的事情,尤其是针对一款像泽布替尼这样对癌症患者而言具备显著差异化的药物来说,更是如此。” 同时表示针对泽布替尼已经建立具有原创性和创新性的全球知识产权体系,公司高度重视和尊重有效且可执行的知识产权,对泽布替尼的知识产权保有充分信心。这段公关首先表明公司坚决应诉的态度;第二暗示对手是因为泽布替尼表现出色才发起指控,明褒自己,暗贬对手;第三明确泽布替尼的知识产权保护的信心,也是对于自身产品可持续发展的信心,顺便再一次强调重视尊重有效且可执行的知识产权(潜台词暗示对手滥用了无效且不可执行的知识产权)

 

百济在接下来的诉讼中可能采取的动作包括:(1)通过法院或者多方复审程序要求确认803号专利无效;(2)做好持久战的准备,毕竟诉讼归诉讼,挣钱归挣钱,泽布替尼还是要继续拓展市场。之前默沙东和吉利德的25亿天价赔偿案就进行了8年之久。如果本案也持续8年,打到2031年,803号专利也该到期失效了;(3)以打促谈,有机会则与艾伯维达成和解,花钱消灾,早点尘埃落定专心赚钱。最终结果虽然短期内尚难预料,但是能确定的一点是,百济的律师费是要狠狠花上一笔了。

 
 

一 END 一

 

 

唐华东律师
 
北京植德律师事务所合伙人

 

 

 
 

 

唐华东律师是北京植德律师事务所合伙人,深耕生命科学大健康领域,在技术和法律服务领域拥有十多年的实践经验,服务过医药生物、医疗器械、化学、化工、材料以及生命科学和食品等诸多行业的客户,能根据行业特点为客户提供有针对性的优质法律服务。唐华东律师曾代表众多业界领先的国内外公司处理各种专利申请和诉讼事务,也为国内外知名投资机构提供知识产权尽职调查服务。
 
唐华东律师领导一支毕业于国内外一流院校的医药专业人才团队,为生命科学大健康领域的知识产权保护、投融资并购、上市重组、争议解决和政府合规等法律事务提供专业和高效的技术和法律支持。
 
唐华东律师擅长从客户商业目的出发,提供具有可操作性的专利战略布局、专利挖掘、专利申请文件的撰写与审查、专利尽职调查、专利稳定性分析、FTO自由实施法律意见、专利无效挑战、专利侵权诉讼等服务。
 
唐华东律师早期曾在国家知识产权局从事专利审查工作并获得高级职称。唐华东律师毕业于清华大学,获得生物化学与分子生物学专业博士学位,在中国政法大学获得法学硕士学位,并有海外访问学者经历。唐华东律师是拥有律师执照、专利代理师执照的双证律师。唐华东律师是中国专利保护协会医药专业委员会委员,清华健康中国同学会理事,世界中医药学会联合会知识产权分委会首届理事。

 

 

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