尘埃落定！FDA再次拒绝批准奥贝胆酸，Intercept将终止NASH领域投资-TONACEA

尘埃落定！FDA再次拒绝批准奥贝胆酸，Intercept将终止NASH领域投资

Update time:

2023-06-23 14:11

Reads:

美国东部时间6月22日下午，Intercept宣布，FDA已经对该公司用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝硬化前纤维化的奥贝胆酸（OCA）新药申请发出了完全回应函（CRL）。

FDA在CRL中表示，经审查确定，奥贝胆酸不能以目前的形式获得批准。根据CRL的内容，在NASH中重新提交OCA的NDA至少需要成功完成REGENERATE研究的长期结果阶段。这次受挫后，Intercept决定停止所有与NASH相关的投资，重组公司业务以加强其对罕见和严重肝脏疾病的关注，并从2024年开始加速实现盈利。

“这显然不是我们努力的结果，”Intercept总裁兼首席执行官Jerry Durso遗憾地表示，“但我为Intercept在推动NASH科学向前发展和使该领域更接近治疗选择方面所产生的影响感到自豪。”

在落寞的奥贝胆酸上，可以看到NASH药物现存的两个问题：首先，整体而言药效都不够显著。其次，安全性问题依然明显。它们并未随着Intercept的退场而消散，还在这个领域寻求突破的玩家们，如何解决这两个问题？

首个进入III期的NASH新药

在由非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）进展而来的NASH领域，奥贝胆酸曾是跑得最快的FXR激动剂。

近几年来，全球在研的NAFLD药物，根据靶点主要可以分为以下几类：FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂、PPAR激动剂、ACC抑制剂、FGF19和FGRF21类似物、CCR2和CCR5拮抗剂等。

其中，FXR和THR-β靶点药物有许多临床数据予以支撑，因此被行业寄予厚望。

图1. FXR在胆汁酸肠肝循环中的作用机制

从作用机制上来看，FXR激动剂可以实现负调控胆汁酸合成、调控胆汁酸外排、调控脂代谢和糖代谢。

首先，FXR被激活后会诱导小异源二聚体伴侣（SHP）基因的表达，导致限速酶胆固醇7α单加氧酶（CYP7A1）和肝脏受体同源物1（LRH-1）的转录抑制。其次，FXR还能通过刺激成纤维细胞生长因子19（FGF-19）的合成来抑制CYP7A1和固醇12α-羟化酶（CYP8B1）的表达，以实现负调控胆汁酸合成。

再次，FXR通过SHP依赖机制抑制牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP），从而抑制肝脏对胆汁酸的摄取。最后，肝脏FXR转录激活及肠道FXR转录抑制均可以抑制TG合成，降低肝脏TG水平。同时，肝脏过表达或转录激活FXR后，还可以显著降低血糖水平。

机制加成下，奥贝胆酸成为全球第一个进入III期临床的NASH药物，一度被后来者视为标杆。

2016年5月，奥贝胆酸被FDA正式批准用于临床治疗对熊去氧胆酸（UDCA）无反应或不耐受的原发性胆汁性胆管炎（PBC），这一好消息鼓励了许多专注肝病疗法的企业，跟随Intercept的脚步进行FXR靶点的研究。

但奥贝胆酸容易引发严重的瘙痒症状，这一副作用极大限制了临床应用。同时，较高剂量奥贝胆酸还可能导致晚期肝病患者和肝硬化患者出现肝功能恶化。因此，该药物在2018年被FDA给予“黑框警告”。

FXR激动剂产生副作用的原因大致如下：奥贝胆酸可能通过FXR通路导致鼠类模型急性肝损伤，这些副作用被认为是全FXR激动剂的药理给药所致。核受体参与多种内分泌功能，FXR的调节容易将FXR配体信号转化为基因表达的改变，从而引发与胆汁酸、葡萄糖和脂质代谢有关的多种基因改变，进而导致副作用的出现。

已有的临床试验表明，奥贝胆酸中广泛FXR激活使胆固醇的稳态受到破坏。但该通路是胆固醇代谢的主要途径，长期的药理阻断可能会带来严重的后果。

那么，如何更好地的利用FXR？研究人员指出，靶向激活肝细胞的FXR受体，而不激活促炎细胞的FXR受体可能会起到一定的帮助。此外，联合使用FXR拮抗剂以保护促炎细胞的FXR受体也是减少相关副作用的一种策略。

许多药企就此展开探索，有的专攻单药安全性优化，也有些开始探索联合疗法。

据不完全统计，国内目前已有20余个NASH药物在研，大多处于临床I期，少部分进度较快的已进入临床II期。各种优化版FXR激动剂层出不穷：拓臻生物TERN-101、东阳光药业HEC-96719和雅创医药的HPG1860已进入临床II期；正大天晴的TQA-3526、歌礼制药的ASC42、四环医药和轩竹生物的XZP-5610等药物紧随其后。

尽管FXR激动剂作用机制相对受到业内认可，Intercept的奥贝胆酸在NASH领域的上市之路却并不顺利——至少，这次的CRL并非第一次失败。

看得见、摸不着的上市许可

今年1月，FDA再次受理了Intercept奥贝胆酸拟用于治疗NASH肝纤维化的NDA。作为该赛道的开路人，奥贝胆酸再次距离上市仅有一步之遥，吊足了行业内关注者的胃口。

这款药物已经历了十多年的坎坷。将奥贝胆酸用于治疗NASH的研究，早在2011年初就已经开始了——美国国家糖尿病、消化与肾脏疾病研究所（NIDDK）率先赞助了FLINT临床试验。

2015年，迎来一个好消息，奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化被FDA就授予突破性疗法认定。4年后，Intercept就向美国FDA递交了奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化的NDA申请。

首次递交NDA时，Intercept提供的试验数据就让人喜忧参半。

2019年2月，Intercept称奥贝胆酸用于治疗伴有肝纤维化NASH患者的为期18个月的REGENERATE研究中期分析取得积极结果。该中期分析共纳入了931名伴有2级或3级肝纤维化（F2~F3）的NASH患者，按1:1:1比例分成三组，分别接受每日一次奥贝胆酸10mg、25mg或安慰剂治疗。该研究的主要终点为纤维化改善≥1级且NASH无恶化的患者比例。

结果表明，在治疗18个月时，奥贝胆酸高剂量组中23%的患者实现了纤维化改善≥1级且NASH无恶化，而安慰剂组仅有12%的患者达到这一指标（p=0.0002）。

饱受诟病的安全性问题确实十分明显。其中，高剂量组瘙痒发生率高达51%，安慰剂组这一数值为19%。此外，奥贝胆酸治疗还会导致低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，高低剂量组发生率均为17%，而安慰剂组这一数值为7%。这说明，奥贝胆酸治疗还存在着潜在的心血管风险。

不出所料，FDA评估，奥贝胆酸中期组织学终点数据显示，药效带来的获益仍具有不确定性，因此拒绝了加速批准治疗NASH肝纤维化，同时建议Intercept提交REGENERATE III期临床研究其他中期疗效和安全性数据。

随后，Intercept又于2022年7月公布REGENERATE研究的第二次中期分析数据。这次，高剂量组有22.4%的患者实现了纤维化改善≥1级且NASH无恶化，安慰剂组有9.6%（p<0.0001）患者达到该指标，低剂量组没有达到统计学意义的改善。

这一次安全性问题仍然严重。高剂量组瘙痒发生率为55%，低剂量组为33%，而安慰剂组为24%。对比来看，数据依然不能算是足够充分。

可以理解的是，今年5月下旬FDA胃肠药物咨询委员会给出许多反对意见。专家委员会最终以12:2（2票弃权）的结果，反对加速批准奥贝胆酸作为第一款NASH药物。同时，专家们以15:1的投票结果，认为FDA应该推迟奥贝胆酸的审批，以等待更多关键数据。

客观来说，此次FDA的拒绝并没有太令人感到意外。

后继者出路：机制优化与联合

药物的迭代是一个很正常的过程。后来者在吸取了前人的经验和教训之后，会做得更好。

讲奥贝胆酸，就不得不提起另一位种子选手——Mardrigal的甲状腺激素受体（THR-β）选择性激动剂Resmetirom，一款潜在的first-in-class药物。

临床数据显示，接受80mg和100mg的Resmetirom治疗52周后，两组患者NASH缓解率分别为26%和30%，而安慰剂组为10%。对于肝纤维化，分别有24%（Resmetirom 80mg剂量组）和26%（Resmetirom 100mg剂量组）观察到纤维化改善≥1级且NAFLD活动评分（NAS）没有恶化，而该数字在接受安慰剂治疗的患者中仅有14%。

Mardrigal十分擅长吸取经验和教训。Resmetirom在临床试验设计上，优化了患者筛选和检测策略，以达到更好的药效结果。

在II期临床时，Madrigal招募的患者更多处于肝纤维化F1和F2期，而在III期临床时增大了肝纤维化重度患者的比例。这使得安慰剂组的改善对比II期来说有明显下降，药物组的结果就显得更具有说服力。同时，Madrigal选择部分采用非侵入性检测策略。功不唐捐，今年4月，Madrigal 宣布FDA授予Resmetirom治疗NASH患者的突破性疗法认定。

一些药企表示，Intercept、Mardrigal等跑在前面的公司，它们的数据和临床试验对后来者有很强的借鉴意义。但是，还有更尖锐的问题尚未解决：Madrigal的数据已经很优秀，却仍有70%以上患者在主要终点上没有明显改善，药效还有很大的提升空间。

这是NASH领域这一“四十年研发坟场”中，各位竞逐者共同面对的问题——如何提升药效？如何最大程度降低安全性问题？

业界主要有两大应对策略，一是单药的优化，二是联合疗法的使用。

近期的欧洲肝脏研究协会（EASL）年会上，不少药企披露了相关布局的最新数据。其中，默沙东的NASH项目Efinopegdutide，取得不错的成果。

根据会议摘要，治疗NAFLD的IIa期临床中，与GLP-1激动剂相比，默沙东引进的GLP-1R/GCGR双重激动剂Efinopegdutide显著降低患者肝脏脂肪水平——Efinopegdutide组患者24周后肝脏脂肪水平降低72.7%，活性对照组为42.3%。该药最近被FDA授予快速通道资格，用于NASH治疗。

国内药企也尝试破局，例如单药优化和联合用药双管齐下的雅创医药。

本次EASL年会，雅创医药也将展示NASH药物管线的临床前和临床研究最新进展。其新一代非胆汁酸结构FXR激动剂HPG1860，在RISE研究中表现出良好的安全性和耐受性。

对受试者给药12周，在3mg、5mg和8mg给药组中，瘙痒发生率仅分别为9.1%、9.5%及27.3%。不同剂量组中，HPG1860均未显著增加低密度脂蛋白胆固醇的水平。在已经完成的临床II期试验中，HPG1860显示出比奥贝胆酸更好的安全性及药效。

雅创医药计划将HPG1860与新型THR-β激动剂HPG7233联合使用，以实现更好的疗效，同时保持良好的安全性。

另一家国内药企正大天晴，尝试用一种口服泛PPAR激动剂Lanifibranor切入这一细分市场。该药由Inventiva公司开发，此前FDA已授予其治疗NASH的突破性疗法和快速通道称号。在用于NAFLD治疗的II期临床试验中可以看到，接受Lanifbranor治疗24周后患者肝内甘油三酯（IHTG）降低44%，安慰剂组该数值仅为12%。

开路人倒下，后继者依然在前行。奥贝胆酸的折戟与落寞，对于NASH药物赛道来说，或许仅仅是一个开始。

参考文献：

1.Bahaa Elgendy et al; Recent Advances in the Medicinal Chemistry of Farnesoid X Receptor: http://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01017;

2.https://mp.weixin.qq.com/s/SjPEfFDnnxqDB1t6ScBDHQ

3.NASH等代谢疾病热门靶点——FXR受体，激动 or 拮抗？- 脉脉 (maimai.cn)

4.奥贝胆酸NASH适应症延迟获批，距离NASH成功还有多远？附：近半年NASH最新药物动态及相关靶点研发进展_腾讯新闻 (qq.com)

5.https://mp.weixin.qq.com/s/SjPEfFDnnxqDB1t6ScBDHQ

6.Intercept Receives Complete Response Letter from FDA for Obeticholic Acid as a Treatment for Pre-Cirrhotic Fibrosis due to NASH - Intercept Pharmaceuticals, Inc.

杰克说药丨COPD治疗与潜力广泛的PDE4抑制剂

写意报告丨中国生物医药商业化的新逻辑