杰克说药丨COPD治疗与潜力广泛的PDE4抑制剂


 

杰克说药是著名药史专家Jie Jack Li(李杰)教授专为同写意打造的药林外史精品专栏,将讲述一个个药物发现背后的故事。李杰教授现为勤浩医药首席科学官,先后出版了30本有机和药物化学方面的书籍以及药物发现史,其中10本与诺奖得主E. J. Corey合作完成。其《Blockbuster Drugs》一书获 2015 Alpha Sigma Nu Science Book 奖,并被翻译成中文出版,深受欢迎。

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磷酸二酯酶

 

磷酸二酯酶(PDEs)属于水解酶。它们的功能是将细胞内的两种第二信使生物活性环状核苷酸——环状单磷酸腺苷(cAMP)和环状单磷酸鸟苷(cGMP)——水解为无生物活性的线性核苷酸。这两种核苷酸可以调节一系列的细胞内过程,对与许多生理过程有关的细胞信号传递至关重要,如中枢神经、心血管和免疫系统。

 

 

被分为11个亚家族的PDEs,通过代谢cAMP和cGMP的3′-环磷酸键,在调节细胞功能方面起着关键作用。它们的水解产物,分别是相应的无生物活性的5′-腺苷单磷酸酯(5′-AMP)和5′-鸟苷单磷酸酯(5′-GMP)。因此,PDEs通过调节细胞内cAMP和cGMP的浓度来维持细胞功能。

 

PDEs的11个亚型都有一个高度保守的催化域,整个超家族在其结构和调节域方面,显示出很大的变化。例如,PDE5,连同PDE6和PDE9,对cGMP具有特异性。最有名的PDE5选择性抑制剂是辉瑞的西地那非(伟哥),自1998年起上市用于治疗男性勃起功能障碍。

 

如下图所示,通过将cGMP水解为5′-GMP,PDE5降低了cGMP的浓度,cGMP负责将一氧化氮(NO)转化为动脉血流。抑制PDE5就可以防止cGMP的分解和随后cGMP浓度的增加,从而确保血液流向阴茎平滑肌。

 

 

 
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磷酸二酯酶IV(PDE4)

 

除PDE5外,业界在PDE4方面取得了最大成功。目前,市场上已有四种PDE4抑制剂,用于治疗一系列的疾病,包括肺部、皮肤科和神经系统炎症。

 

PDE4是一种cAMP特异性酶,将第二信使cAMP转化为5′-AMP。另一方面,cAMP对炎症细胞通路的多种功能有深刻的影响。与此同时,cAMP对炎症细胞途径中的多个功能具有深远影响。细胞内的cAMP水平升高会抑制T细胞的激活,调节巨噬细胞和中性粒细胞的功能,并引起支气管扩张。增加细胞内cAMP水平还能抑制纤维化、炎症细胞因子和趋化因子的释放、蛋白酶的生物活性、生物活性氧体系的产生以及花生四烯酸代谢产物的生成。

 

它们的抗炎作用使得PED4酶类成为一个有前途的治疗靶点。抑制PDE4会增加cAMP水平,进而放松气道平滑肌并维持免疫平衡。

 

因此,PDE4抑制剂对于治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)非常有吸引力,因为它们具有广谱的抗炎功能,通过抑制cAMP的降解作用,导致细胞内cAMP的增加。罗氟司特(Roflumilast)就是这样一种药物,它能选择性地抑制PDE4酶,以控制与炎症相关的COPD病情。

 

根据基因编码,PDE4进一步分为PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D。PDE4B的抑制与支气管扩张剂和抗炎作用相关,而PDE4D的抑制与恶心呕吐相关,因为它在脑细胞中的地位更为突出。PDE4A和PDE4C似乎没有什么用处。

 

 

 

 

 

3

PDE4抑制剂

 

PDE4在许多组织中广泛表达,这给PDE4药物研发项目带来机遇和挑战。尽管临床前研究中,PDE4抑制剂显示出广泛的治疗潜力,但进入临床的进展却被严重的不良反应所阻碍,包括头痛、腹泻、头晕、恶心和呕吐。

 

因此,成功的PDE4抑制剂必须克服组织和细胞特异性,以实现特定的治疗目标。下面是一些重要的选择性PDE4抑制剂,其中四种已获得FDA批准。

 

  • 罗利普兰(Rolipram)是一种选择性PDE4抑制剂,由阿斯利康在1970年代开发,用于治疗抑郁症。它的临床试验由于恶心和胃肠道等安全性问题而被叫停。

  • 罗氟司特也是由阿斯利康开发的药物,于2011年被FDA批准用于治疗COPD。它在罗利普拉失败的地方获得成功,因为该药是一种强效的、选择性的PDE4抑制剂,而且血浆浓度稳定。罗氟司特是一种口服药物,与其生物活性代谢物(罗氟司特N-氧化物,也是一种强效和选择性的PDE4抑制剂)一起,通过提高表达PDE4的炎症细胞中的cAMP水平,减少炎症并改善COPD患者的肺功能。

  • 西洛司特(Cilomilast)由GSK开发,用于治疗哮喘。尽管它在COPD患者中显示出抗炎作用,但由于其胃肠道的副作用,GSK放弃了它的临床开发。

  • 阿普斯特(Apremilast)在所有PDE4抑制剂中取得最大的商业成功。自2014年起以商品名Otezla上市,这款Celgene开发的药物在电视广告中无处不在,显示患者的银屑病消失,重新露出美丽的皮肤。

  • 异丁司特(Ibudilast)于2016年在FDA被批准用于治疗克拉布病,开发公司是Kyorin制药。异丁司特还在日本被批准用于治疗哮喘。

  • 克立硼罗(Crisaborole)是一种治疗银屑病和特应性皮炎的外用药,作为一种罕见的含硼药物,它并不具有真正的PDE4选择性,因为它也抑制PDE1/3/7。该药由Anacor开发。

 

 

 

 

 

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治疗COPD的PDE4抑制剂和PDE3/4双重抑制剂

 

PDE4酶在与炎症反应相关的细胞中高度表达,包括嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、肺动脉平滑肌细胞、气道上皮细胞和平滑肌细胞。因此,选择性PDE4抑制剂能够抑制多种炎症细胞功能,并在治疗COPD方面找到了应用。

 

 

阿斯利康的高效选择性PDE4B/D抑制剂罗氟司特(Daxas)是唯一获批用于治疗重度COPD患者的药物。罗氟司特通过抑制核因子κB的生物活性产生抗炎效应,并抑制炎性细胞中丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化。这反过来会降低炎性细胞释放细胞因子和促炎介质的数量,同时减少细胞迁移。

 

然而,罗氟司特是口服给药(系统性),这受到其系统性副作用的限制。相比之下,吸入将局部给药,从而使其不良反应最小化。因此,吸入式PDE4抑制剂提供了一个可行的选择,以提高耐受性,并最大限度地发挥其治疗呼吸道疾病的潜力。

 

想要实现却也并不容易,许多吸入性PDE4抑制剂在临床上也是失败的。Elbion联合GSK开发的AWD-12-281,以及辉瑞开发的tofimilast和UK-500,001都因缺乏疗效而失败。GSK的GSK256066、先灵葆雅/默沙东的SCH900182、吉利德的GS-5759,也都停止了相关临床开发。

 

有两个吸入式PDE4抑制剂仍然幸免,并处在临床试验的后期阶段:Chiesi的CHF6001以及Verona的ensifentrine(RPL554)

 

CHF6001是一种新型的吸入式PDE4抑制剂,对COPD具有非常高的效力(IC50 = 0.026 nM,可能是文献中最有效的PDE4抑制剂)。它在各种动物模型中显示了临床前的疗效,并且耐受性良好。目前,CHF6001正在进行治疗COPD的III期临床试验。

 

从药物设计的角度来看,CHF6001是罗氟司特的前药。由于罗氟司特的吡啶部分很容易在肝脏中被CYP450酶氧化,CHF6001的吡啶被安装为相应的吡啶N-氧化物,以降低病人的代谢负担。

 

 

 

而ensifentrine是一种中等效力的PDE3(IC50 = 0.4 nM)和弱效力的PDE4(IC50 = 1,479 nM)双重抑制剂,已被配制为干粉或雾化给药。它现在正在进行III期临床试验,通过吸入治疗COPD。

 

 

 

理论上,双重PDE抑制剂可以提供额外的或协同的效果。但要获得一个好的双重抑制剂的关键,是保留疗效的协同作用,而非不良反应的协同作用。值得庆幸的是,有证据表明,PDE3/4双重抑制剂确实是这样的。

 

总之,PDE4抑制剂有可能治疗一系列的病理疾病。治疗COPD和哮喘、特应性皮炎和银屑病、类风湿性关节炎和红斑狼疮的药物已经被FDA批准。此外,PDE4抑制剂可以治疗特发性肺纤维化(IPF,例如BI的PDE4B抑制剂BI 1015550)、神经系统疾病,甚至癌症。

 

 

 

热切地期待,越来越多的PDE4抑制剂进入市场,以改善病人的健康。

 

 

 

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