最新的失败案例，发生在6月中旬，一名患者参加Sarepta Therapeutics的基因疗法试验时不幸出现死亡。消息一出，Sarepta股价暴跌42%。

涉事的是一款已上市的治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的产品Elevidys。简单来说，其原理旨在诱导患者自身细胞制造一种改良的肌肉构建蛋白，从而治疗这种疾病。

不过，这种基因疗法的疗效一直备受争议。Sarepta采取积极的监管策略，在III期临床试验完成之前就获得针对某些患者的批准。2023年底结果公布时，Elevidys错过了主要终点，FDA却仍在继续扩大适用患者的范围。

2024年6月，无法行走的DMD患者被允许使用Elevidys，而这类人群参与的试验仍在进行中。

Elevidys没有等来完全批准，而是意外死亡。今年3月，一名16岁男性患者在接受Elevidys治疗后因急性肝衰竭死亡。三个月后，第二例死亡患者也急性肝衰竭有关。

近期电话会议上，Sarepta高管承认，这两例患者情况有相似之处。尽管Elevidys的标签警告存在“急性严重肝损伤”风险，在接受Elevidys治疗的900多名患者中，却从未发生像这两起安全性事件的情况。

Sarepta并未唯一的受挫者。5月，另一家Biotech Rocket Pharmaceuticals也宣布，其正在进行的一项II期临床中，一名受试者在给药RP-A1501后离世。消息披露当天，Rocket股价下跌近60%，几天后FDA叫停相关试验。

Rocket称，正在调查具体的死亡原因，重点是最近加入到治疗方案中的一种新的免疫抑制剂——这原本是为了提高治疗的安全性。

分析师曾对RP-A1501的试验成功抱有相当的信心：2月，Jefferies发布的文章预计，该疗法有65%至75%的可能获得阳性结果。如今受到安全性事件的影响，RP-A1501能否重启临床开发都成问题。

Rocket一方面仍相信，RP-A501还有“前进的道路”，但另一方面也宣布保留现金余额的计划。截至2025年第一季度，其现金余额为3.182亿美元。该公司透露，随着此番管线的优先级调整，公司运转所需现金可以维持到2027年。

对于一只脚已经跨进商业化市场的Sarepta，两起负面案例也影响颇大。

HC Wainwright分析师认为，除非获得可靠的长期安全数据，特别是证明治疗相关死亡风险接近于零，否则越来越多的患者和医生将不会接受Elevidys。

援引FactSet的数据，3月Sarepta报告患者死亡之前，分析师设想，今年Elevidys的销售额将超过20亿美元，占该公司当时估计31亿美元年度总收入的绝大部分。可想而知，目前，这笔收入以及公司的未来都成了一个大问号。

2025年由Elevidys开启的安全性质疑，是影响深远的。

Jefferies分析师称，自那以来，投资者的幻想越来越破灭，如此观点得到越来越多共鸣：基因疗法整体上来说不值得投资，为什么还要费心关注？

这与五年前的热情形成鲜明对比。2019年，诺华推出脊髓性肌萎缩症（SMA）基因疗法Zolgensma，并很大程度这一疾病领域的治疗范式。表达SMN蛋白的正常基因借助AAV9病毒载体进行静脉给药，只需注射一次即可长期获益。

上市首年的七个月内，定价212.5万美元的Zolgensma的销售额就有3.61亿美元；2020年，销售额同比增长增加150%，达到9.2亿美元；2021年继续卖出13.51亿美元，成为基因疗法领域的首款“重磅炸弹”。

业界一度以为，这样的传奇还会继续发生。但很可惜，Zolgensma的成功难以复制。

按照Leerink Partners分析师的讲法，在很多方面，SMA都是AAV技术的“杀手级应用”，正如每个在iPhone之后开发手机的人可能都不会有iPhone那样的销量，后续的基因疗法商业表现也基本不会更加出色。

现阶段，美国市场上的AAV基因疗法不足10种，其中三种用于治疗血友病，但它们也未能从罗氏旗下的Hemlibra等高效的非基因疗法方案中，抢夺大量患者市场。

值得注意的是，就连Zolgensma也开始出现瓶颈。

2023年财报公布之际，诺华首席执行官Vas Narasimhan甚至对Zolgensma只字未提。2022年这款天价基因疗法的全球销售额仅增长1%，2023年则下降了11%，降至12.1亿美元。在其最大的单一市场美国，2023年Zolgensma销售额则下降14%——这已经是连续第二年下降了。

不可否认，Zolgensma仍然是一款“重磅炸弹，分析师预计2025年的销售额将达到13亿美元，但其中的曲折与乏力，凸显了基因疗法的普遍困境。

更多大公司正在放弃这个领域，辉瑞就是典型之一。

2月，辉瑞以患者接受度低为由，将一款上市不到一年的血友病基因疗法Beqvez撤出市场。这意味着，作为“宇宙大药厂”的辉瑞几乎完全退出基因疗法赛道。

随后的3月，罗氏宣布，对其基因疗法子公司Spark Therapeutics进行“根本性重组”。约六年前，罗氏将之收购以增强自身基因治疗业务。而据报道，今年有超过300个岗位面临裁员，这引发人们对Spark能否继续存在的质疑。

Biotech股票同样在走低：过去十二个月，Solid Biosciences和Regenxbio都下跌了近30%。Leerink Partners分析师表示，很多投资者对基因疗法的情绪，“介于不感兴趣和厌恶之间”。

意料之中，项目交易几乎枯竭。DealForma数据显示，2024年基因疗法方面的并购总额仅为12亿美元，2025年迄今为止更是没有。至于基因疗法研究合作，预付款已从2017年17亿美元峰值降至2024年的1.55亿美元。

显然，基因疗法在华尔街仍拥有支持者。

高盛分析师就认为，业界只是需要解决一些问题，而不必将整个方案抛弃。Cantor Fitzgerald分析师也呼吁对基因疗法的安全性风险加以更多关注，因为“我们还没有很好的可行替代方案”。

问题在于，当前的美国环境是否提供足够的试错空间。近期FDA最新的人员调整中，弥散出一股越加浓厚的担忧。

STAT报道称，6月18日，FDA负责审查细胞和基因疗法的产品办公室（OTP）主任Nicole Verdun及其副手Rachael Anatol，“暂时被解除职务”并“被护送离开”。

自2012年以来，Verdun一直在FDA工作。2023年，她被提拔至OTP主任一职。HHS发言人回应说，生物制品审评与研究中心（CBER）主任“应该得到那些有着积极目标的管理人员的支持，他们要利用科学的黄金标准，迅速推进罕见病的治疗”。

换言之，Verdun和5月新上任的CBER主任Vinay Prasad存在分歧。被后者替代的CBER前主任Peter Marks曾表示，新任HHS部长RFK Jr.只希望“得到对他错误信息和谎言的卑躬屈膝的证实”。

Marks致力于以科学方法推动基因疗法的开发。如今深陷安全性危机的Elevidys，就是在Marks的主导下获得加速批准的。这也成为其被攻击之处：进入FDA前，Prasad就公开批评Marks的一些做法。

然而，FDA新的领导层似乎没有更好的监管方案。

FDA资深人士大批离开后，新药评审所需的专业能力是在减弱而非得到加强。因此，行业的观察是，FDA对新的IND、BLA以及NDA的审批速度将大大减慢，许多产品和公司可能要“面临漫长而昂贵的停滞期，迟迟得不到任何进展”。

一些担心指出，部分FDA视为优先事项的产品，在看似数据较少的情况下突然获得批准，这与其说是对科学的包容，不如看作是这个机构新领导层“意识形态和政治高于数据”的注脚。

在FDA前局长Scott Gottlieb看来，Verdun的离职对细胞和基因疗法而言是一次“重大挫折”，因为Verdun和其他最近离职的FDA员工“知道如何让这些细胞和基因疗法的研发途径更加可行”。

公开数据显示，2025年，将有五项细胞和基因疗法的监管决策有待FDA做出，而全球正在进行的细胞和基因疗法临床试验数量将近2000项，因此，CBER和OTP的效率、科学性至关重要。

因此，也就不难理解Sarepta为代表的基因疗法公司目前遭受华尔街冷遇。

面对行业的震荡、安全性问题，Elevidys销售额预期下滑，Piper Sandler将Sarepta股票评级从“增持”下调至“中性”，HC Wainwright则将其评级从“中性”下调至“卖出”。