进入2025年，“逃离”AAV基因疗法似乎已经不再是什么新鲜事了。

9月26日，Fierce Biotech报道，渤健已终止使用腺相关病毒载体的基因治疗项目，转而将资源投向最有可能取得更佳治疗效果的疗法模式。

事实上，早在2023年进行研发管线重组时，渤健便已悄然将AAV项目的优先级下调，如今，作为持续资本配置策略的一部分，该公司将彻底放弃AAV技术。

渤健研发负责人Jane Grogan在声明中表示："在打造'新Biogen'的过程中，我们正采取严谨的资本配置方法，将资源导向那些最有可能为患者带来更好疗效的创新模式和药物。我们始终坚定地致力于罕见病和遗传病领域，并聚焦于最具潜力的前沿科学。"

据悉，此前主要负责AAV病毒载体的团队成员大多已被重新分配至公司内部其他岗位，有一小部分研发相关职位员工被裁撤，涉及制药运营和技术岗位。

渤健远非第一家放弃AAV病毒载体的公司，稍早些时候，强生、福泰制药、罗氏、辉瑞也纷纷做出了不约而同的选择。

今年5月，强生公布的III期数据显示：旗下备受瞩目的眼科基因疗法bota-vec，在其治疗X连锁视网膜色素变性的III期LUMEOS研究中，未能达到主要终点。

这款通过AAV载体递送RPGR功能基因以修复视力缺陷的疗法，曾被寄予“潜在同类首创”的厚望——强生在2023年底以6500万美元首付款、总价高达4.15亿美元从MeiraGTx手中夺得全球权益。

III期折戟，不仅是巨额资金的沉没，更动摇了强生在眼科基因治疗领域的战略信心。

几乎同一时间，罕见病巨头福泰制药也宣布，将停止使用AAV作为基因治疗载体的研究。这一决定并非毫无征兆：今年2月，福泰已终止与Verve Therapeutics一项总价值达4.66亿美元的合作——彻底放弃AAV平台，意味着其相关合作网络面临进一步收缩。

辉瑞的“撤离”更为彻底。今年2月，其用于治疗B型血友病的AAV基因疗法Beqvez撤市——该产品于2024年4月获得FDA批准用于治疗B型血友病，定价高达350万美元，因“市场需求疲软”，自获批以来未有患者接受商业化治疗，上市未满一年即被撤市。

此前，辉瑞还陆续将临床阶段的基因治疗产品也全部清空：2023年，将早期基因治疗项目以10亿美元出售给Alexion；杜氏肌营养不良（DMD）基因疗法III期研究失败，随后终止开发；与Sangamo合作的A型血友病基因疗法也宣告中止。

至此，辉瑞曾经丰富的基因治疗管线库变得空荡荡，长达十年的投入就此画上句点。

罗氏的行动也是如出一辙，今年3月，其启动了对Spark Therapeutics 的“根本重组”，后者是其在2019年以43亿美元、溢价125%收购而来，创下了当时基因疗法领域的最大金额并购案。

Spark曾以首款遗传性视网膜疾病基因疗法Luxturna闻名，但该产品在2023年销售额暴跌59%，仅收入约2000万美元。

罗氏坦言，“Spark的未来收入与协同效应已无法覆盖其账面价值”，此次重组不仅让其付出了24亿美元的成本，并导致337名员工失业，更标志着当初那场豪赌的黯然收场。

曾几何时，腺相关病毒（Adeno-Associated Virus, AAV）一度是基因治疗领域当之无愧的“明星载体”，其发展历程堪称一部充满希望、挫折与突破的科学史诗。

自20世纪60年代首次被发现以来，AAV凭借其独特的生物学特性，逐渐从实验室的“潜力股”成长为基因疗法领域最具前景的工具之一，并在近十余年间取得了里程碑式的进展。

2012年11月，由UniQure开发的用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症 (LPLD) 的Glybera（alipogene tiparvovec）在欧盟获批，成为首个正式上市的AAV基因疗法药物，开启了基因疗法的新时代。

截至2025年，全球已有9款AAV基因疗法正式获批，覆盖罕见遗传病、血液系统疾病及眼科疾病等多个领域。

早期的巨大成功证明了AAV基因疗法革命性的潜力，但伴随临床应用的深入和扩展，这一传统技术的短板被越来越多地暴露出来。

首先是安全性“红灯”频现。对于需要全身大剂量给药的AAV疗法，例如DMD，安全性尤其是剂量依赖性的肝毒性和免疫原性，始终是悬在头顶的“达摩克利斯之剑”。

此前，安斯泰来、诺华等公司的在研项目相继报告患者死亡事件。今年3月，Sarepta Therapeutics公司用于DMD的基因疗法Elevidys出现治疗相关死亡病例，引发停售风波，再度将AAV的安全性推上风口浪尖。

Elevidys是一款基于腺相关病毒载体（AAVrh74）的重组基因疗法，由Sarepta和罗氏联合开发，于2023年6月获FDA批准上市，成为全球首款针对DMD的基因疗法。

其次是治疗本身的“硬伤”。AAV基因疗法最吸引人的承诺是“一次治疗，长期甚至终身获益”，然而，这也意味着无法重复给药。一旦疗效衰减或出现不良反应，缺乏补救或调整方案的空间。BioMarin的血友病基因疗法便因疗效随时间下降而备受质疑。

更关键的是，传统AAV载体在被用于CNS疾病领域表现欠佳， 仅“穿越血脑屏障”一道关卡，就严重制约了其在阿尔茨海默病、帕金森病等领域的应用——而这正是渤健等 CNS巨头的核心战场。

摆在AAV基因疗法的另一个巨大鸿沟，还有无人买单。

AAV生产工艺复杂、成本高昂，单剂治疗动辄数百万美元，催生了“史上最贵药物”的标签。获批的又都是罕见病适应证，应用人群少，不少产品获批上市后，往往与理想的预测不符，现实的销售情况并不乐观。

“宇宙大药厂”辉瑞Beqvez的“冷遇”即是明证：定价350万美元，因过于昂贵，医生与患者均不买账，上市以来无人问津。

全球首款A型血友病基因疗法Roctavian的遭遇同样惨淡。BioMarin开发的A型血友病基因疗法Roctavian于2023年6月获FDA批准上市，上市之初，曾有投行预测其年销售额峰值可达22亿美元，BioMarin也将销售目标定在5000万至1.5亿美元。

然而，定价为290万美元的Roctavian，2023年仅有3名患者使用，销售额为350万美元。2024年上半年，美国和欧洲总共也只有820万美元销售，与预期相去甚远。

惨淡销售迫使BioMarin战略收缩：将市场限定于美、德、意三国；不再招募新临床受试者；生产线进入“闲置状态”。公司预计，从2025年起，该产品的年度花费将降至约6000万美元。

商业化不叫座的案例不胜枚举，昭示着一个残酷的现实：即便手握监管批文与技术光环，若无法构建可持续的商业闭环，再前沿的疗法也难逃“上市即搁浅”的命运。

当AAV基因治疗的第一波浪潮解决了“能否治疗”的问题，并成功催生了数款革命性药物后，聚焦AAV技术的固有局限，行业开始思考如何精益求精。

一方面，科研界正积极探索多种策略来优化AAV载体性能，催生了深刻、更成熟的“二次浪潮”，核心在于：如何更安全（低剂量）、如何更持久（长效性）、以及如何触及更广泛的疾病领域（新版图）。

例如，Genethon于7月宣布将在欧洲启动其DMD基因疗法GNT0004的关键性试验，其核心亮点正是“低剂量微肌营养不良蛋白（microdystrophin）”策略。通过采用更高效的AAV衣壳和肌肉特异性启动子，GNT0004旨在用远低于现有疗法的病毒载量，达到同等甚至更优的蛋白表达和临床效果。

另一方面，AAV的固有局限性也为新型非病毒递送系统的发展提供了契机，脂质纳米颗粒（LNP）、病毒样颗粒（VLP）、外泌体等下一代递送技术正在崛起。

因其具备较低的免疫原性、更高的载荷容量以及支持重复给药等优势，迅速获得学术界和产业界的广泛关注，不仅有望与AAV形成互补，也可能在未来开辟基因治疗的新路径。

行业数据显示，未来几年内，AAV在基因疗法研发管线中的占比可能会显著下降，而非病毒递送技术的占比则有望大幅提升。预计到2028年，AAV疗法在管线中的占比可能从目前的41%降至20%，而非病毒LNP和聚合物疗法的占比则有望从6%飙升至28%。

巨头们的布局已经初见端倪。仔细去研究前述在AAV基因疗法撤退的企业会发现，他们放弃的并不是整个赛道，而是赛道中的“老办法”。

今年1月，福泰制药与Orna Therapeutics达成了一项新的合作，利用Orna的新型专有LNP递送技术，开发下一代基因编辑疗法。

武田在非病毒载体的布局自2020年已见端倪，与多家公司达成多项合作，方向包括外泌体、外囊泡、LNP、3DNA平台等等，几项合作总金额可达百亿美元。

再如辉瑞：虽然退出AAV基因疗法领域，但依然保留了与Beam Therapeutics合作，探索mRNA递送的碱基编辑技术。

在投资界，非病毒载体的基因治疗公司也正获得前所未有的关注。

2025年9月，基因编辑先锋Intellia传来重磅消息：其基于LNP递送的体内基因编辑疗法lonvoguran ziclumeran，已顺利完成全球III期HAELO研究的全部患者入组。该疗法通过LNP以mRNA形式递送CRISPR-Cas9基因编辑系统，靶向敲除引发遗传性血管性水肿（HAE）的KLKB1基因，以达到治愈的效果。

消息发布后，投资者用真金白银投下了信任票。公司股价应声大涨，9月以来累计涨幅超50%。该顶线数据预计于2026年上半年公布，若结果积极，有望在2027年上半年于美国上市。

还有8月底曾获西藏药业和康哲药业7500万美元押注的锐正基因，聚焦于基于非病毒载体的体内基因编辑药物的开发、产业化和商业化，拥有生物制药全周期成功经验的核心团队，建立了产业级端到端体内基因编辑技术平台，开发出了一系列关键的基因编辑和递送专利技术，其中碱基编辑器已经获得了美国专利。

潮水的方向正在改变。

当叙事从理想回归现实，基因疗法这场始于狂喜、陷于困顿的宏大叙事，正迎来一个时代的转折点。巨头的集体退场，并非基因治疗梦想的终结，而是一场深刻的价值重构——行业正在抛弃对单一技术的盲目迷恋，转向一个更加多元、务实且以临床价值为最终导向的新范式。

前方的道路已然清晰：一边是AAV技术的自我进化，以更安全、更精准的“第二代”形态，在有限的战场坚守其革命性的承诺；另一边，是非病毒载体等创新技术的崛起，它们携带着可重复给药、更高载荷与更低成本的优势，正试图开辟基因治疗的新边疆。

这不再是单一技术的独角戏，而是一个百花齐放、多线并进的战略格局。

科学探索从来不是一场孤注一掷的豪赌，而是一次次在失败与突破中校准方向的远征。AAV的“退潮”，恰恰为整个行业进行了一次至关重要的压力测试。