10月，一度负面不断的Spruce发布公告，向外透露了难得的好消息。

正如Spruce首席执行官Javier Szwarcberg此前所期待的，FDA授予其在研药物曲美替尼酶替代疗法（TA-ERT）突破性疗法认定，用于治疗一种名为Sanfilippo综合征（MPS IIIB）的罕见病。

资料显示，MPS IIIB会影响大脑和脊髓，导致神经功能恶化，但缺乏有效的药物干预。获得突破性疗法认定，意味着TA-ERT的上市审查流程将大大简化。

消息公布后，该公司股价从每股8.82美元狂飙至每股130.40美元，10月6日一天之内涨幅达到惊人的1378%，市值则从不足500万美元跃升至近8000万美元。至少从此番情形看，Spruce赌对了未来，一扫盘桓在头顶许久的阴影。

Spruce原本的核心管线并非TA-ERT，而是一款CRF-1拮抗剂tildacerfont。2024年3月，tildacerfont在成人经典先天性肾上腺皮质增生症（CAH）的临床试验中折戟，之后节节败退。同年12月，考虑到成人、儿童群体的另外两项研究不及预期，Spruce放弃tildacerfont在CAH上的开发和投资。

围绕tildacerfont的战略失误，引发Spruce股价崩盘，一度跌至低于每股1美元，2025年4月收到纳斯达克的摘牌通知。四顾茫然之际，TA-ERT进入了Spruce的视野。

TA-ERT的原研厂商是BioMarin，2019年被授权给Allievex，而后者不负众望，将该药推到上市前准备阶段。但是，2023年Allievex在与FDA沟通相关问题时未能达成一致，直到2024年3月才出现监管转机，此时Allievex已没有足够资金——6000万到7500万美元——用于完成这临门一脚。

2024年7月，Allievex启动破产清算，TA-ERT由此辗转至Spruce手中。作为代价，Spruce也需要替Allievex向BioMarin支付1.225亿美元里程碑费用，包括2250万美元的开发和监管付款。

今年4月，Spruce与BioMarin正式签订关于TA-ERT和其他酶代替疗法产品的全球独家许可协议。可实际上，“接盘侠”Spruce的资金情况也好不到哪儿去。

截至2024年12月31日，Spruce账上现金只有3880万美元。为此，它在达成合作协议的10天后就迅速启动55%的裁员，仅保留10位员工。另外，该公司还实施1:75反向拆股，将股价拉升，从而在9月重返纳斯达克。

随着突破性疗法认定的炸弹砸下，这支“仙股”的翻盘之战一炮打响，破竹之势甚至触及每股200美元的高点，纳斯达克多次开启熔断机制。

10月9日，Spruce又紧锣密鼓地完成5000万美元的私募融资，以投入TA-ERT的后续开发。

Szwarcberg透露，公司准备在2026年第一季度提交该药用于治疗MPS IIIB的上市申请，如果一切顺利，2026年底就是TA-ERT投入美国商业市场的转折点。

Spruce之所以能绝地反击，当然离不开底层的生物技术突破。

传统酶替代疗法（ERT）在神经系统疾病方面，往往面临瓶颈，比如酶分子巨大，难以穿过血脑屏障（BBB）。

TA-ERT的策略之一是，通过外科植入储液器，直接注入脑脊液（CSF），从而绕过BBB。纳入22名受试者的临床研究显示，接受TA-ERT的治疗后，脑脊液中HS非还原端（CSF HS-NRE）水平在4周内恢复正常，效果维持达5年。

要知道，CSF HS-NRE正是FDA最终确认可作为“合理预测临床益处的替代生物标志物”，进而加速审批的终点。这种“可量化和可预测”，让TA-ERT在罕见病领域颇为亮眼。

与此同时，Spruce一日暴涨1300%的大受追捧，也还跟生物技术长期的低迷环境有关：市场渴求成功案例久矣。

2020年——COVID-19大流行的第一年——由于低利率和生物医药投资者的关注，Biotech股票普遍迎来上涨。到2021年2月，泡沫破裂，行情急转直下——XBI指数在短短数月间跌去一半以上。

自泡沫破裂以后，Biotech股票行情一直举步维艰。某种程度而言，这是祸福相倚的结果。起初热钱涌入，让许多成色存疑的Biotech纷纷IPO，导致大量专业资金被套牢在无利可图、毫无前途的项目上。而随着利率爬升，投机性押注大量撤出，整个市场转而变得更加沉寂。

RA Capital创始人Peter Kolchinsky在2022年发文称，生物技术行业正在经历至少过去20年来最严重的衰退。

“为什么世界害怕投资生物技术？”Kolchinsky分析，对于很多保守的股民，生物技术并非一个安全的资产，因为它实在过于复杂。

很多投资者可能连肿瘤临床试验数据都无法读懂，更不知道披露的一些不良反应会导致药品上市失败。实际上，Biotech的探索大部分都以会失败告终，成功一直都是罕见的。进入临床试验开发阶段的药物中，大约仅有10%能进入市场，取得商业化成功的则更可谓凤毛麟角。

变本加厉的风险厌恶倾向，最终让IPO窗口急遽缩小。BioPharma Dive数据显示，2023年只有19家Biotech上市，比2022年略有下降，远低于2021年的104家。

2023年，XBI上涨约7%，远低于S&P 500指数24%以上的涨幅；2024年，在波动中略有爬升的XBI，最终回落到年初水平，而与之相较，S&P 500则继续上涨超过22%。

Kolchinsky指出，生物技术怀疑论者忽略了，那些最终闯过“死亡之谷”的10%创新药，提升了全人类的健康水平；那10%创新药在遭遇“专利悬崖”前，创造了超过7000亿美元的收入，每年贡献2000亿美元为后续研发提供资金；它们支持着各种制药公司收购生物技术资产，维持整个生物医药生态系统中人才和资本的良性运转。

好在当前的迹象表明，困扰生物技术行业的结构性问题正在消退。

一方面，经过四五年的出清，一波陷入绝境的Biotech倒闭潮释放了专业资金。另一方面，对特朗普政府药价政策的担忧，随着辉瑞、阿斯利康等巨头的相关合作达成眼看正在缓解。

生物技术的价值，重新被市场评估着。

Spruce之外，Omeros成了又一家搭上火箭的Biotech。10月15日，诺和诺德宣布将以总计最高21亿美元从该公司买下在研抗体zaltenibart，随后Omeros股价飙升超150%。

值得注意的是，就在10月9日，诺和诺德还打算斥资47亿美元收购Akero Therapeutics，当FDA批准MASH潜在最佳疗法efruxifermin后，Akero股东会额外获得总计5亿美元的或有价值权（CVR）。二者叠加，这笔交易的规模达到52亿美元。

事实上，更多由MNC主导的重磅并购正密集回归。

10月10日，BMS跟RNA药物开发商Orbital Therapeutics达成协议，拟花费15亿美元把后者收入囊中。更早前9月29日，Genmab不惜通过举债布局双抗肿瘤药，投入80亿美元买下Merus。9月22日，辉瑞则决定用73亿美元重金，收购GLP-1减肥药等潜力管线的Metsera……

Barron's发布的评论认为，推动生物技术交易热潮的一个重要原因是，MNC在核心产品专利期届满之际，迫切需要新资产来缓解收入骤降。无论早几年被热议的艾伯维，抑或当下的辉瑞、BMS，都属于此间代表。

对于BMS，2024年卖出超25亿美元的Yervoy的专利于今年到期，另外两种销售额在百亿美元级别的抗凝剂Eliquis、抗癌药Opdivo，相关专利在2028年届满。根据IRA谈判计划，Medicare从2026年开始下调Eliquis的价格。FactSet预测，从2024年到2030年，BMS的营收将下降24%。

Eliquis同时也是辉瑞的“现金牛”。辉瑞在2024年财报里还透露，乳腺癌药物Ibrance、前列腺癌药物Xtandi等重磅产品，也会在2026年到2028年间陆续失去专利保护。这些产品留下的，是170亿至180亿美元年收入缺口。

借助并购Biotech，MNC无疑能够更快抢占生物技术的创新风口和热门领域。

比方说，已成功推出两款CAR-T产品的BMS，尝试进军体内CAR-T等下一代细胞疗法，以守住自身在细分赛道的先发优势。

辉瑞瞄准的，则是心心念念却又一再碰壁的减重疗法。然而，GLP-1市场就像一座围城，城外的人想进去，城里的人千方百计要出来——近年在减重方面赚得盆满钵满的诺和诺德，眼看被竞争对手步步紧逼，不得不寻找更广阔的代谢疾病空间，来维持富可敌国的增长神话。

这股交易浪潮显然不会轻易停下。相反，公众应该很快能看到接二连三的新消息披露。

BMS决定收购Orbital当天，The Wall Street Journal报道称，强生正在就收购Protagonist Therapeutics进行谈判。尽管该消息仍未被回应，Protagonist的股价已上涨超30%。

早在2017年，Protagonist与强生就达成icotrokinra开发合作，后者目前等待FDA和EMA的斑块状银屑病治疗上市审批，同时还处于银屑病关节炎、溃疡性结肠炎方面的研究中。

Jefferies分析师估计，仅在美国，icotrokinra峰值销售额就将达到75亿美元。来自BMO Capital Markets分析师的预测显示，该药的天花板还要更高，可能达到100亿美元。

按照BMO Capital Markets的观点，鉴于从现在到2030年代初期，专利到期的事件层出不穷，MNC能够而且需要收购，“默沙东、安进和吉利德等公司都可能是未来的买家”。