1988年，哈佛医学院的Jeffrey S. Flier与加州生物技术公司California Biotechnology（CalBio）在公司内部孵化出Metabolic Biosystems（MetaBio），并与辉瑞达成合作，计划在代谢病领域商业化GLP-1疗法。辉瑞是该计划的主要出资方（合作额度为多年期资金支持，并约定后续临床开发主导及独家权益）。

MetaBio很快从Joel Habener的专利体系获得GLP-1治疗糖尿病的许可，并开展早期人体输注研究，观察到GLP-1以葡萄糖依赖方式促进胰岛素分泌、降低血糖、减缓胃排空与降低饥饿感等信号；但他们也发现内源性GLP-1半衰期只有数分钟。

尽管人体数据很有希望，辉瑞却不相信胰岛素以外的注射剂型会被市场接受，坚持探索鼻用或透皮给药方式。由于短半衰期问题，这些尝试最终都以失败收场。

合作三年后，辉瑞宣布退出，这使得当时最早的GLP-1产业化尝试提前终止。

几年后，哥本哈根的科学家才鉴定出，DPP-4是导致GLP-1半衰期如此之短的关键酶。默沙东最终开发了DPP-4抑制剂西格列汀（Sitagliptin，2006年获批），成为一个年销售超过50亿美元级别的超重磅炸弹药物。

1990年代，诺和诺德接手Habener的专利，经过改造，终于研发出长效GLP-1类似物利拉鲁肽（liraglutide）。利拉鲁肽在2010年获批用于糖尿病（Victoza），2014年获批治疗肥胖（Saxenda）。

此后，Ozempic和Wegovy等新一代GLP-1制剂问世，让诺和诺德一举成为GLP-1的领军角色。

2000年代中期，阻断中枢大麻素1型受体（CB1）以抑制食欲、减少能量摄入，被视为一条有望实现持续减重的路径。

辉瑞由此推进otenabant（奥替那班，CP-945,598），将其作为公司在抗肥胖领域的核心管线资产。公开的人体研究显示，连续一年治疗可见剂量相关的体重下降，部分受试者达到5%和10%的体重减轻。

Otenabant随后进入三项III期项目，但在监管环境迅速变化的背景持续受挫。2008年11月，辉瑞宣布终止CP-945,598的III期肥胖项目。

在声明中，辉瑞强调，尽管基于当时全部可得信息及独立数据监测委员会（DMC）的持续审阅，认为该化合物“有潜力成为安全且有效的体重管理治疗”，但由于对CB1类药物风险/获益的监管观点变化以及预期更为严格的审批要求，决定停止后续开发。

辉瑞的决策处在该机制整体性退潮的节点：就在一个月前，2008年10月，EMA建议暂停赛诺菲的减肥药rimonabant（Acomplia）的欧盟上市许可，理由是累积证据显示该类药物与抑郁、自杀意念等精神神经事件风险相关。美国方面此前亦未批准rimonabant上市。

辉瑞对otenabant的叫停，与这一药物类别风险，以及监管容忍度下降的外部环境高度一致。

第一次系统化进入抗肥胖赛道的努力半途而废，也深刻影响了辉瑞此后在肥胖药物研发中的风险偏好和策略取向：公司在评估新候选药物时更加谨慎，尤其关注长期用药场景下的安全边际，并对监管机构设定的安全阈值表现出更高的敏感度。

另外，Otenabant的失败让辉瑞在后续肥胖药物开发中对“机制层面的整体风险”更加敏感。一旦外部出现安全性信号或监管态度转向，公司往往迅速调整研发方向。

这种由风险、监管和内部决策共同作用形成的模式，在之后的小分子口服GLP-1激动剂项目上再次体现出来，并最终促使辉瑞选择通过并购方式重新进入肥胖药物赛道。

至于CB1路径本身，2008年后的学术研究曾提出改良思路，例如，开发不进入中枢神经系统的外周选择性分子，或者探索“偏向性调节”的策略，以期减少精神副作用。但这些概念始终没有在临床试验中取得突破，因此CB1拮抗剂并未重新成为主流方向。

2008年otenabant的项目终止，意味着辉瑞第一次大规模进入肥胖治疗领域的尝试彻底告败。在接下来的十几年间，辉瑞在这一方向上几乎没有新的进展。

与之相比，2009年680亿美元收购惠氏之后，辉瑞的重心调整到疫苗、肿瘤和炎症免疫，研发资源优先投向这些更符合战略预期的方向，减肥药战略基本进入“偃旗息鼓”阶段。

2010年代，辉瑞曾经在以减重为目标的代谢通路里推进一条FGF21（成纤维细胞生长因子21）旁线：长效分子PF-05231023。这是一种FGF21-Fc抗体-蛋白缀合物，可以显著延长半衰期，为持续改善代谢指标提供药代基础。

在超重/肥胖的2型糖尿病受试者中开展的早期人体试验显示，治疗后体重下降、脂质谱改善（HDL升高、脂联素升高），但血糖控制未见显著改善，同时长期安全性需要进一步评估。

随后的一次每周给药、为期4周的随机双盲研究，纳入肥胖并高甘油三酯人群，结果显示，甘油三酯显著下降而体重下降不显著，并首次在人/大鼠层面报道了血压与心率上升的信号。

PF-05231023在人体早期证实了稳健的降脂效应，但减重与控糖信号有限/不一致，且存在需要关注的安全边际，因此辉瑞终止了该项研究。

除此之外，辉瑞的ghrelin受体逆向激动剂PF-05190457（PF-5190457），在I期完成在靶药效（抑制外源性ghrelin诱导的GH释放、延缓胃排空），但伴随心率升高/嗜睡等耐受性问题，未在辉瑞内部推进为肥胖项目。

然而，辉瑞保持“引而不发”的这些年，行业却在发生着天翻地覆的变革——诺和诺德与礼来并驾齐驱，把incretin（肠促胰岛素）从糖尿病带进了减重主舞台。

2010年，诺和诺德推出liraglutide（Victoza），并在2014年以Saxenda打开GLP-1减肥药的监管之门。

礼来也步步紧随：先以周制剂dulaglutide（Trulicity）在糖尿病市场站稳脚跟，继而凭借GLP-1/GIP双受体激动剂tirzepatide（Mounjaro/Zepbound）在血糖与体重两端确立新标杆，并通过快速的适应症扩展、产能与渠道投入，与诺和诺德形成双寡头格局。

并且，礼来还积极布局下一代减肥药。其口服小分子GLP-1 orforglipron与三重受体激动剂retatrutide均进入临床关键阶段，进一步抬高技术与产品的进入门槛。

这两家公司把肠促胰素从代谢病用药推升为减肥药主流范式，建立起高壁垒的先发优势。辉瑞的运作轨迹因此显得格外复杂，它失去了一个参与构建新市场的机会，使得它在肥胖症领域的角色从“先驱”转化为了“追赶者”。

在GLP-1药物飞龙在天的行业背景下，辉瑞选择了回归。动因不仅仅是科学上的突破，更有强烈的战略和商业因素。

自2021年以来，辉瑞凭借新冠疫苗Comirnaty和口服抗病毒药物Paxlovid达到历史最高营收，但这一疫情带来的红利不可持续。随着销售额下滑，投资人和分析师持续质疑辉瑞缺乏新的增长支柱。另一边，诺和诺德和礼来则凭借GLP-1药物市值快速攀升，市场对肥胖药物未来规模的预测甚至超过千亿美元。

如此背景下，辉瑞不能缺席这个被视为“决胜千里之外”的新兴领域。

与竞争对手不同，辉瑞并没有在肽类注射剂上追赶，而是选择了一条更具差异化的道路：绕过肽类，直接开发口服小分子GLP-1激动剂。背后的逻辑很清晰：如果小分子药物能够以口服形式实现与肽类相当的疗效，同时避免注射的依从性障碍，就可能在竞争激烈的市场中形成颠覆性优势。

这一阶段，辉瑞的候选药物之一是lotiglipron。该药物在早期临床中显示出一定的降糖和减重效果，但出现肝酶升高的信号。

2023年6月，由于安全性问题，辉瑞宣布终止lotiglipron的开发，同时强调另一分子danuglipron并未出现类似问题，因此将继续作为核心项目推进。

Lotiglipron项目的挫败，使得danuglipron成为辉瑞在肥胖与2型糖尿病领域的唯一重磅希望。

2023年12月，辉瑞公布了其在肥胖人群中的IIb期临床试验结果：在32周时，高剂量组患者平均体重下降超过10%，疗效接近于注射型GLP-1。

但问题随之显现：danuglipron需每日两次口服，患者出现频繁的胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻，导致中止率居高不下。辉瑞在数据发布中承认，BID剂型的耐受性不足以支持继续推进，因此决定转向开发每日一次的缓释制剂。

外界一度对每日一次剂型寄予厚望，认为如果能够兼顾疗效与耐受性，danuglipron仍有望在激烈的竞争中脱颖而出。不过，这一希望最终还是“身与名俱灭”。

随着剂量优化研究的推进，2025年4月，辉瑞宣布彻底终止danuglipron的所有研发。辉瑞称，在持续研究中未能解决安全性与耐受性问题，并在与监管机构沟通后决定停止开发。

Danuglipron的失败，在行业和资本市场引发了巨大反响。路透社评论称，这一决定意味着辉瑞完全退出小分子口服GLP-1的开发，而《金融时报》则指出，这让辉瑞更难追上诺和诺德和礼来在肥胖药物市场的领先优势。

对于辉瑞，抛弃danuglipron不仅是一次研发项目的挫败，更让公司失去了在行业最炙手可热赛道上实现差异化突破的机会。

需要指出的是，辉瑞当初直接跳过肽类注射剂、押注口服小分子的战略，并不能简单归结为失误。这是公司在巨大的市场压力和差异化需求下作出的理性选择。只是在减肥药这个充满不确定性的领域，lotiglipron与danuglipron的接连受挫让这一路径未能走通。

如今，随着收购Metsera，辉瑞再次回到肽类为核心的开发路线。这一转折，更加突显了肥胖药物研发早期阶段的高度不确定性：不同机制与分子类型之间，往往需要反复试错，才能找到真正可行的方向。

在宣布停止口服小分子GLP-1项目开发数月之后，辉瑞迅速调整战略方向。

面对诺和诺德与礼来在肥胖药物市场上建立的巨大领先优势，以及投资人对新增长引擎的迫切期待，辉瑞选择通过并购的方式重新切入这一赛道。2025年9月，辉瑞宣布以49亿美元现金（总对价最高约73亿美元）收购Metsera，按下进军减肥药领域的重启键。

Metsera成立于2022年，短短三年时间内便构建了一条完整的NuSH（Nutrient-Stimulated Hormone，营养刺激激素）多肽管线，涵盖注射剂和口服剂型。

核心分子MET-097i是一款全偏向超长效GLP-1受体激动剂，基于Metsera的HALO™平台技术进行脂质化修饰。MET-097i拥有每周和每月注射一次的版本，目前均处于II期开发阶段。

2024年9月公布的I期试验初步结果显示，在每周给药方案中，末次给药后一周（第36天），受试者平均体重下降达7.5%，至第57天累计8.1%。其半衰期约380小时，支持每月一次给药，且不需要像现有GLP-1药物那样进行逐步剂量递增，这使其有望实现每月一次给药的频率。

Metsera的第二个核心分子MET-233i，是一款超长效amylin类似物，同样基于HALO™平台开发。研究显示，amylin可以与GLP-1协同作用，进一步增强体重下降与代谢改善效果。

MET-233i的初步I期临床结果于9月在第61届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上作为最新成果发布，展现了其潜在的同类最佳疗效。未来，Metsera计划将 MET-233i 与 MET-097i 进行联用或共配方开发，以实现更显著、更持久的疗效。

更具前瞻性的是Metsera的口服管线。MET-224o与MET-097o是口服版的超长效GLP-1受体激动剂，使用公司自研的MOMENTUM™口服递送平台，目标是在低剂量下实现接近注射剂的体重下降效果。Metsera计划基于这些数据推进MET-224和MET-097o的临床开发，并最终从中选择一个候选物进入后期试验。

Metsera的管线与辉瑞的结合，不仅填补了后者在肥胖药物领域的空白，更为辉瑞提供了再次追赶竞争对手的机会。

从otenabant的失败，到danuglipron的停摆，再到如今Metsera的加入，辉瑞的减肥药历程像是一部不断试错的成长史。收购的意义不仅在于资产本身，更在于它让辉瑞在经历数次挫折之后，终于找到一条可以重新站上赛道的路径。辉瑞的归去来兮也令群雄逐鹿的减肥药领域“诸神归位”。

回望历史，辉瑞在肥胖药物开发上的轨迹几乎可以用“跌宕起伏”来形容：抢先进场，全面退出，再押注，又接连受挫，最终以并购重回赛场。

这一历程折射的不仅是辉瑞战略上的反复与战术上的试错，更是整个肥胖药物研发的复杂性与高风险。

肥胖症作为一种慢性、需长期干预的代谢性疾病，对安全性和依从性的要求极为严苛。无论是早年的CB1拮抗剂，还是近期的小分子GLP-1，辉瑞的失败都凸显了一个现实：在这个领域，没有轻松的捷径，每一步都需要在疗效与风险之间找到脆弱的平衡。

Metsera带来的并不仅仅是几个候选分子，而是一次“回归肽类”的战略重构。无论是MET-097i这样有望实现每月一次给药的超长效GLP-1，还是MET-233i与之联合的amylin类似物，抑或是正在探索口服可行性的MET-224o与MET-097o，这些资产都让辉瑞重新拥有了与竞争对手同台竞技的筹码。

放眼当下，减肥药已成为全球制药业最炙手可热的赛道之一。诺和诺德与礼来凭借GLP-1巨头地位不断改写市值新高，阿斯利康、罗氏、勃林格殷格翰等跨国药企也纷纷通过合作、并购进入这一领域，中国创新药企亦在加速出海，试图分得一杯羹。可以说，这是继免疫肿瘤学之后，全球医药产业少有的“群雄并起”的时代。

辉瑞不能也不可能缺席。它的每一次退场与重返，既是自身战略调整的缩影，也是整个行业演进的注脚。未来，Metsera能否成为辉瑞真正意义上的转折点，还有待临床与市场的验证。但可以确定的是，辉瑞的名字不会轻易从肥胖药物这场全球竞赛中消失。

正如辉瑞在过去二十年的屡败屡战所展现的那样，失败并非终局，而是新一轮试探与重塑的开始。诺和诺德与礼来当下上演的“天下英雄，惟使君与操耳”的戏码也终有一天会被打破。

三十年河东，三十年河西。鹿死谁手，犹未可知。