TIGIT的兴衰轨迹，是肿瘤免疫时代的一个典型缩影。

TIGIT是是免疫球蛋白超家族的一种I型跨膜蛋白，由224个氨基酸构成，主要表达在活化的CD8+/CD4+T、NK、Treg、滤泡辅助T细胞上，在调节固有和适应性免疫方面具有重要作用。

这是一个比较年轻的靶点——2009年，罗氏旗下Genentech（基因泰克）团队发表文章，第一次揭示了TIGIT，初步证实TIGIT是一种重要的免疫抑制配体，并结合同年10月的一篇论文基本揭示了作用机理。

临床前研究表明，用单抗阻断TIGIT可以逆转多种肿瘤模型中抗肿瘤NK细胞的衰竭，同时以NK细胞依赖的方式阻断TIGIT还可以形成强大的肿瘤特异性T细胞免疫，进而提高荷瘤动物的整体生存率。

之后几年，随着K药、O药上市，肿瘤免疫变成一个热门领域。这期间，TIGIT靶点的相关数据陆续披露，不过各种指向仍然停留在“有潜力”这一层面，而且信号通路相对复杂、主要作用机制上不清晰，因此并未引起业界重视。

2016年5月，罗氏宣布首款TIGIT药物Tiragolumab开始I期临床试验，初步验证了其成药性。作为TIGIT靶点的发现者，罗氏在这一靶点上的布局最为广泛，进度也最靠前，早期靶点发现后就曾围绕其开展了数十项临床试验。

其中最受瞩目的是，在2020年ASCO大会上，罗氏公布Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq使晚期肺癌患者客观缓解率明显提升、无进展生存期翻倍的数据——这一惊艳数据，瞬间点燃行业热情，TIGIT也由此正式登上热门靶点C位，成为投资人和分析师眼中的下一个“重磅炸弹”。

罗氏趁热打铁，旋即启动了多项大III期临床，其余MNC也开始集中布局，疯抢全球TIGIT在研临床管线，BMS、GSK、诺华、Coherus争相出手，相关交易首付款就超过14亿美元。

其中，吉利德、GSK出手最为大方：前者为了引进Arcus管线，除了支付1.75亿美元首付款（多靶点），2.75亿美元行权费（TIGIT靶点），还通过7.4亿美元股权投资（均价27.58美元/股）；而后者为了引进iTeos的管线，仅首付款就高达6.25亿美元。

彼时正逢PD-1疗法面临响应率有限、耐药性等瓶颈，TIGIT联合疗法让行业看到了破局希望，大药企心甘情愿为这一靶点掏出真金白银，全球累计超80条管线在研，大规模III期临床先后启动，一些biotech也借此完成了融资……

彼时的过度热情，让整个行业产生了一种集体错觉，坚信TIGIT这一新兴靶点将成为重塑免疫治疗市场格局的“新王”。

然而，事与愿违，溃败迅速袭来。

先是最想突破的小细胞肺癌适应症翻车了——2022年3月，罗氏宣布Tiragolumab单抗与Atezolizumab（PD-L1）+化疗联合治疗小细胞肺癌（SCLC）的III期临床SHYSCRAPER-02研究未达到PFS和OS的共同主要终点，成为全球首个TIGIT III期临床失败案例。

紧接着，同年5月，最被寄予厚望的非小细胞肺癌适应症也失败了，Tiragolumab单抗与Atezolizumab联用一线治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC III期SKYSCRAPER-01研究，未达到其PFS的主要终点。

接连的不利消息，并没有让作为“领头羊”的罗氏轻言放弃，公司仍将其列入了2023年值得关注的研发计划中。

然而，命运并没有因为坚持而改变。2024年7月，Tiragolumab+Atezolizumab+化疗用于一线治疗NSCLC的III期临床研究SKYSCRAPER-06没有达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的主要终点，被罗氏宣布终止。

罗氏并非唯一的失败者，其他企业的TIGIT药物同样命途多舛。

2023年，BMS终止了TIGIT 单抗的Ⅱ期临床试验，原因是在联合用药时观察到了毒性。

默沙东同样未能幸免。2024年5月，因为免疫副作用，默沙东停止了K药与TIGIT联用辅助治疗黑色素瘤的III期临床。仅3个月后，默沙东再次终止了K药联合TIGIT用于一线治疗小细胞肺癌的III期临床。

多个项目遭遇严重挫折后，默沙东最终选择离场——2024年12月16日，默沙东发布公告，经慎重评估后决定停止TIGIT单抗vibostolimab的开发计划。

到了2025年，市场里剩下的大玩家们，也开始陆续“清场”。

4月，百济神州宣布终止TIGIT抗体欧司珀利单抗（Ociperlimab）的肺癌适应症临床开发，因试验的总体有效性和安全性数据评估表明，该研究或难以达到总生存期主要终点，也未发现新的安全信号。

5月，GSK宣布停止开发重金收购而来的TIGIT抗体belrestotug，两周后，合作公司iTeos宣布逐步停止运营、出售资产，其累计融资11亿美元中超5亿美元化为了研发损耗。

到7月，罗氏Tiragolumab最后两项III期临床终止——这也标志着罗氏在TIGIT赛道长达数年的探索与苦撑，全然打了水漂。

随着Tiragolumab四项数据在此次ESMO大会公布，ApexOnco在报道中指出，仅有的微弱亮点在于：Skyscraper-07试验或为Tecentriq单药用于食管鳞状细胞癌的维持治疗指明了方向；Skyscraper-09试验在头颈癌领域也显示出一线希望。

然而，对于这个耗资数亿美元的关键研发而言，这些发现不过是微不足道的安慰。

曾经被视为 “下一个 PD-1” 的TIGIT靶点，为何会陷入这一潦倒的死局？

Leerink Partners负责免疫肿瘤学领域的高级研究分析师Daina Graybosch认为，问题可追溯至2020年和2021年罗氏Tiragolumab令人瞩目的II期药物试验数据公布后引发的过度乐观反应。

“这可能正是该领域出现偏差的最大节点，各企业看到II期小规模试验中取得了如此巨大的成效，便纷纷跟风，广泛展开研究。”

Graybosch补充说道：“我认为，最终面临的挑战在于：实际获益究竟有多大？这种获益是否具有足够的临床意义？以及我们是否以正确的方式、正确的形式开发药物，从而优化疗效并将其带给患者？”

过度的热情让诸多公司失却了审慎的思考和规划，也让一些显而易见的风险被埋没。

TIGIT靶点之所以成为研发热点，很大一部分原因与PD-1有关。当时市场都在寻找下一个PD-1，而TIGIT在免疫抑制的机制上与之有一定的相似性，但作用的细胞类型和具体环节存在差异，二者联用有可能产生协同的免疫激活效果。

与此同时，随着跨国药企的专利悬崖逼近，寻找“接班产品”的压力迫使行业将资源疯狂投向少数明星靶点，TIGIT恰好成为这种极致焦虑下的诞生产物。

然而，尽管理论上TIGIT靶点药物与PD-(L)1抑制剂联合有协同增效的潜力，但在实际临床试验中，这一潜力并未转化为具有临床意义的优势：联合治疗方案未能展现出足够突出的疗效提升，而单药治疗的效果更是远逊于PD-(L)1单药。

与此同时，TIGIT药物在调节免疫系统的过程中，屡屡引发免疫相关不良事件，不仅增加了患者的治疗风险，也为疗效的准确评估与后续开发带来干扰。

TIGIT至今未能成功成药，可能是TIGIT靶点在肿瘤免疫调节中的作用从一开始就被高估了，也可能是由于联合用药的剂量、用药顺序、治疗周期等因素尚未优化——必须学会区分科学上的可能性和临床上的可行性。

事实上，TIGIT的作用机制远比预期复杂，一直到走出“聚光灯”的今天，其作用机制至今仍存在争议：究竟是独立信号通路，还是PD-1的辅助调节器？在不同肿瘤微环境中是否具有功能异质性？

在总结经验的基础上，我们也看到，在巨头们集体清场的“瓦砾”中，仍残存几点星火。目前仅有吉利德/Arcus的Domvanalimab和阿斯利康的TIGIT/PD-1双抗Rilvegostomig等少数项目仍在推进，两者均为Fc沉默型的TIGIT抗体。

Domvanalimab是首个也是临床进展最快的Fc-silent研究性单克隆抗体，其Fc功能已被突变去除，专门设计用于阻断TIGIT检查点受体。

阿斯利康Rilvegostomig则通过同时阻断PD-1和TIGIT这两个免疫检查点，相较抗PD-(L1)单抗进一步增强T细胞抗肿瘤活性，与单靶点策略不同，双抗或许能够通过协同作用提高疗效，减少不必要的副作用。

此前，诸如罗氏、默沙东、GSK、百济神州旗下TIGIT候选药物均属于Fc功能保留型抗体，保留了完整的Fc区域，意味着它们能够与细胞表面发现的Fc受体结合，虽然理论上可能增强抗肿瘤作用，然而，风险在于它们也可能同时清除某些调节性T细胞，进而引发不必要的免疫反应。

而吉利德/Arcus、阿斯利康的开发策略，承认TIGIT可能只带来“适度益处”，通过Fc沉默设计最大化安全性，在联合方案和患者选择上追求精准化。

基于最新公布的II期试验数据，Arcus指出：“这些生存期结果进一步充实了domvanalimab的完整数据集，凸显了基于抗TIGIT的联合疗法在治疗不同类型癌症中的作用，也让我们更加坚信，Fc沉默型的抗TIGIT抗体可能具有独特的疗效和安全性优势。”

阿斯利康也在今年ESMO期间更新了相关研究数据：在未接受过CPI治疗的患者中，Rilvegostomig耐受性良好，安全性可控，没有≥4级TRAEs，停药率和3级imAEs率较低。此外，Rilvegostomig显示出抗肿瘤活性，在未接受过CPI治疗的mNSCLC中，能够实现深度且持久的缓解，并展现出极具潜力的PFS。

目前，Rilvegostomig正在开展多项NSCLC的III期临床研究，用于系统评估Rilvegostomig在不同PD-L1表达水平、特定分子亚型、不同治疗阶段、联合不同方案治疗患者中的应用前景，为其临床应用提供更全面、可靠的数据支持。

分析师Graybosch认为，对TIGIT“完全否定是不公平的”，但行业需要回归理性，这种聚焦于“适度的益处”、更为审慎的方法，或许指明了另一种可能。

整体来看，在肿瘤免疫的“深水区”，任何缺乏坚实科学根基、被资本和焦虑裹挟的“蒙眼狂奔”，都注定要付出高昂学费——这场围绕TIGIT靶点的兴衰起落，就是最典型的案例。

每一个“黄金靶点”，必须经历从实验室到临床更为审慎、耐心的价值重估——唯有穿越机制的迷雾，尊重科学的复杂性，方能避免重蹈覆辙。