爱科瑞思黄云生:新药研发是与现实的博弈,而现实是变幻着的3D棋局


 

2021年7月,还有2年从广东医科大学教授退休的黄云生决定听从爱科瑞思公司筹备合伙人的召唤,“下海”创业做ADC。

 
那是医药行业彻底陷入凛冬前的冰火共存期,一面是疫情带来的物理阻隔无限延缓了人和货物的流动速度 ,另一面,新冠把医疗赛道拉到聚光灯下,热钱涌入,水涨船高。
 
若回望那段纷乱的岁月,你能听到激情满满的创业者畅谈未来,也能看到万念俱灰的创始人愁眉不展,上一秒还踌躇满志的投资人会在下一秒预感到行业「盛极而衰」便突然捂紧了钱袋子,前一个月还上扬的股价在这个月突然急转直下然后一蹶不振。

 

爱科瑞思是幸运的,他们在上一轮资本热潮尾声踏上晚班车,拿到了1.1亿元融资,这笔钱让他们快速集齐了团队,搭起了ADC和AXC平台,并迅速把一个HER2ADC推进了1期临床,把一款FIC产品推到了pre-IND阶段。
 
但他们也没那么幸运,早班车上的ADC们已经顺利上了船。自荣昌生物与Seagen就维迪西妥单抗达成合作协议至今,中国共有10余家药企的近30款ADC达成了授权交易。相比在国内打价格战的PD1们,ADC们则通过借船一个跨步扎进了全球浪潮中。
 
穿梭在洪流中的创业者仿佛在跟时间打游击,理性和感性不再有清晰的界限,早和晚变成了一种相对运动:头部企业裁员,创业公司HR的邮箱里会塞满简历;CXO内卷,服务就会便宜起来;上游企业增多,原料价格会大跳水;但贪便宜捡漏则有可能踩坑......在相当长一段时间的慌乱之后,行业温度已经不再能精确描述个体冷暖,在集体乐观或悲观的铁皮下,荒诞与美妙共生。

 

当结局还没落定而悲观已成共识,做药便成了一个个技术与现实的交易,不确定的未来藏在一道道逐渐确定下来的算术题里,这些题目是怎么选择第一个适应症、企业的未来是上市还是并购、优质管线是license-out还是自己从头做到尾更划算、怎么布局才能让投资人不亏钱。
 
时间还在往前走,踏着错位的节拍,爱科瑞思的曲子虽不高亢,但也没有那么悲情。以下是爱科瑞思技术副总裁黄云生的讲述:
 
 
 

黄云生
爱科瑞思技术副总裁

 

 
1
晚一步的开端

两年前,接到老朋友苗振伟的电话时,我还在给广东医科大学的学生们上网课。

 

振伟是我的硕士室友,跟我上下铺。ADC领域应该有不少人知道他。他从2004年在Ambrx时就开始研究抗体偶联药物,自己也创建过ADC公司Concortis Biosystems Corp,国内外的多个ADC都与我这位老朋友有或多或少的关系。

 

但现在他并不常出现在ADC有关的场合中。这倒也是机缘,2016年,他回国创业时,比起ADC,投资人们更看好细胞治疗等新赛道,毕竟直到DS-8201一鸣惊人,ADC们才重新挺直腰板。当然浪潮也随即而至。

 

我觉得振伟可能有些不甘,至少是不舍,一个ADC钉子户居然会缺席正式的盛宴。所以,21年5月,荣昌的爱地希快要上市、其他家融到了ABC轮、世界被新冠割据而我人还在美国时,振伟给我打了个电话,倒也不客气,说「甭干了,出来做点真正属于你自己的东西」,然后强烈建议我创业,就做ADC。他本人可以提供场外援助。

 

不愧是多年老友,「自我」这俩字蛊惑得恰到好处。我的确心动。最近的十二三年,我一直在校园里做研究、教书。离退休越来越近,职业生涯的句点越来越清晰,人在笼中,眼下的生活也越来越枯燥。倒是创业,那些激动又备受煎熬的日子,让人怀念又向往。

 

这不是我第一次创业。2010年回学校之前,我一直在工业界。化药巅峰时期,我参与创办了江西阿尔法高科药业,拉起了苏州强达化药的团队,回国之前在Anasazi 、Kucera、Pharmagra带领了八九年研发项目。

 

所以,我自己对带队创业和ADC的化学合成部分,还是比较有底气的。中国现在有一百多家有ADC的药企,创业高峰肯定在21年之前,不可否认,爱科瑞思算是最晚进军ADC的公司之一了,但因为晚,我们倒也不怕晚。

 

Timing is everything。我们抓住了资本热潮的尾巴,拿到了1.1亿元天使轮融资,也抓住机会找来了明星项目的核心负责人。

 

现在,爱科瑞思共有50位员工,核心团队由ADC行业资深人员组成,他们主导和参与过多个ADC项目进入临床II/III-期,多个项目与跨国公司达成数十亿美元的合作。最近,我们引进了一位商务CBO,她具有10多年海外跨国医药公司的资深经历,在罗氏、安进、强生都待过很多年,期待她能为公司开拓海外市场的合作。此外,我们很荣幸邀请到苗振伟博士担任公司的科学顾问。

 

回过头去看,21年五六月,那个时间点有多紧张呢。我回国时机票鼓捣了两个月,回来后隔离了一个多月,公司起步不久,上海封了三个月,原料运输和临床就耽搁了些,紧接着寒冬到来,不少基金直接表示不再投ADC。

 

 
2
2122,2154和后来者

不怕晚的原因是我们的起跑线要比别人提前一截。今年10月,我们预计会参加国际学术会议,披露ADC2122的临床1期数据。

 

2122的靶点也是HER2,但特殊之处在于我们用了帕妥珠单抗,而不是曲妥珠,它是全球首个进入临床的帕妥珠ADC。其不仅具有HER2靶向功能,而且能够阻断HER2与Her2以及Her2与其他受体间的二聚化。

 

理论上,帕妥珠偶联会在更低剂量时就开始出现活性。我们一期爬坡用了5个剂量,预计7月份可以完成入组,现在入组的病例中,在中低剂量组就显现出了很好的抑制肿瘤疗效,我们自己预测可能2.7-3.6mg/kg左右才会有明显的效果,但实际上1.2-1.8mg/kg时就已经好几例PR了。

 

临床前数据也显示,2122的PK与裸抗帕妥珠相同,且保留了帕妥珠单抗的ADCC效应。此外,体外药效也优于T-DM1 (Kadcyla),能高出3-5倍,毒性窗口大2倍。

 

在与行业第一的DS-8201“头对头”比较中,在相同动物模型下,2122的药效有显著优势,未来有望挑战DS-8201的霸主地位。

 

2122是进展较快的头部产品,我们也有意把它license-out,从而加快产品和技术的迭代。

 

若只横向比较这一百多个ADC,大家可能会对ADC的未来十分悲观,但对于我们的核心团队来说,耀眼的初代ADC已是他们的曾经。

 

跟单抗不太一样,ADC这个大块头至少有抗体、linker和payload。连什么样的payload,连几个,怎么连,往哪儿连,怎么才能连得更丝滑更稳定,这些都能翻出新花样。也是ADC的核心技术。

 

尽管这些新花样最终能在临床上获得什么效益还有待验证,但我们的确收获了不少惊喜,目前正在申请专利。举个小例子,我们的多功能定点偶联技术现在可以做到精确控制载荷药物与抗体的比例(drug-antibody ratio,DAR)值,这样就有可能搭配不同的载荷药物,可以设计DAR2,DAR4,DAR6,DAR8,以及双药ADC,如DAR(2+4),DAR(4+4)等不同payload 组合的ADC。而且,比起已上市的部分产品,我们的多功能定点偶联技术可简化生产流程,简单纯化即可,不需要改变抗体结构,不需要非天然氨基酸和复杂的酶反应。

 

ADC结构,图源:adcreview

 

爱科瑞思在研管线 图源:公司官网

 

ADC2154是我们从头做起的核心产品,用了自己的linker,自己的新毒素,自己的抗体,是一款针对多种实体瘤的ADC产品。从公开信息来看,它至少是中国市场的FIC产品,全球范围内还有另外两家公司在做同类型产品,目前都处在1期临床阶段,但他们使用的是上一代ADC技术。他们采用的毒素目前看来是有问题的,因为多个相同毒素的ADC都失败了。

 

我们将2154这款产品与以Dxd为payload 和我们的新抗体做成的ADC(Dxd-ADC)进行了头对头比较,在28天至45天的十几个CDX模型上,2154的药效可以对肿瘤进行持续压制,而Dxd-ADC则在20天左右肿瘤出现反弹,这可能说明2154的半衰期比Dxd-ADC 的半衰期长或者稳定性更好。各种药效模型表明我们的优化设计是有效的。

 

2154走到 pre-IND阶段,就已经花了6000多万元。

 

借助2154,我们搭起了Adcoris-ADC和Adcoris-AXC俩平台,能够快速进行上百种payloads和linkers组装,得到高活性的候选药物。借助这些平台和定点偶联技术,我们可以持续开发新靶点偶联药物,包括ADC,AIC,APC,AOC等。

 

爱科瑞思技术平台 图源:公司官网

 

自己有了平台之后,筛选成本就会降下来。我们另一款针对HER2低表达的产品已经进到了末期筛选阶段,还有一个TROP2 ADC,我们在设计上也都下足了功夫。

 

成立两年,我们现在有9个ADC,一个ADC平台和一个AXC平台。基于此,2022年底,我们与鲁南制药就1-2个项目开展了ADC药物开发合作,探索其潜在的临床前和临床效果,以及商业化开发价值。我们也因此获得了项目合作首付款,也有望获得基于开发过程的里程碑付款以及相应的商业化分成。

 

年底我们计划搬到新园区,那里比现在的地方大了6倍还多。我们也计划拓增岗位,招聘更多员工,开发更多项目。

 

做一家企业跟做一个产品不一样,它不是一锤子买卖。研发也不是无限的资金和临床资源放在那儿就等着一个炸弹横空出世,我们要想手里有什么牌,怎么出牌才能走得更稳更远。

 

我们出发得晚,行得稳,但并不算慢,接下来得走更快一些。

 

 
3
与现实的动态交易

做药是与现实的交易。

 

这两三年里,冷与热在上下游多向传递,在不同位点踏上创业征程的同道们,很可能体验到了不同的季节。你什么都不做,市场就天旋地转。

 

可能以前大家会说国内的研发成本比国外低,但在我们做毒理的那个时间点上,碰上猴子价格翻倍的往上涨,预毒理和毒理实验下来要将近2000万元。

 

去年六七月份,我们预定了40只猴子,厂家要求一次性付清800万元全款,结果到今年3月份才给药,这时猴子的均价已经跌到了每只12-13万元,40只的差价就是300万元。

 

ADC行业的某种常用原料,去年这个时候,单价是每克15000元。一年间上游企业发展了起来,供应商之间的竞争也日益激烈,这个原料现在降到了每克700元。

 

2154是一个广谱抗肿瘤的产品,可以做大癌种的适应症。但竞争越激烈的病种,临床成本越高,对于我们这样想连续开发产品的ADC初创企业来说,独自承担大病种的大临床研发费用不现实。所以,我们就得主攻适合但未满足的疾病需求,可能会选择小癌种进行1-2期临床,之后再对外寻求合作开发更大的适应症。

 

也有逆而向上的选择。我们这种初创企业,可能还是得花钱买安心,选头部CRO。

 

在这样激烈变化的市场中,甚至没有“一分钱一分货”那样的通则。所以,采购、选择合作方就得多花些时间和心思。

 

我们这波经历过低潮的创业者,很擅长算现实的账。融资、上市或者被并购从来都是一个创业公司的备选项,它背后的那条界线是,得对股东负责。

 

在我们的计划里,产品完成1期临床后就可对外授权。今年,我们也要开始为相关产品物色下家了。这是业界期待的biotech-biopharma/MNC生态,它在渴望借船出海的ADC领域实现度极高。

 

维迪西妥单抗在2021年价格从13500元降到了3800元。License的这笔账也很好算:

 

在中国做药,虽不需要十亿美金,但几个亿人民币的成本不可避免,如果一二级资本市场不再热情支持,那筛出来的药物就会胎死腹中。

 

不仅是国内的biotech如此,若第一三共不去跟阿斯利康这种MNC合作,DS-8201也不可能开发得那么快。biotech需要MNC强大的现金流和全球协调的能力。

 

至于为什么是MNC而不是国内的big pharma?很简单,因为国内大药企也面临着同样的现金压力。

 

2022年ADC的全球销售额约70亿美元,比2021年的50多亿美元增长30%以上,四年后这个数字有望超过400亿美元,ADC虽然玩家众多,但普遍认为这个领域仍然处于上升的前期,市场潜力非常大。

 

对我们身在棋局中的人而言,新药研发是技术与现实的博弈,而现实往往变幻莫测。

 

 

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