药王折戟，AD研发迷雾难散
Update time:
2025-12-12 08:31
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近日，丹麦制药巨头诺和诺德宣布，其口服司美格鲁肽治疗早期阿尔茨海默病的两项III期临床试验未能达到主要终点。这款在糖尿病和肥胖症领域创造奇迹的药物，在神经退行性疾病领域遭遇重大挫折。
就在同一周，强生也宣布终止其抗Tau蛋白抗体药物Posdinemab的II期临床试验。这款曾获FDA快速通道资格、峰值销售额被寄予厚望的药物，同样未能在早期阿尔茨海默病患者中显示出显著的临床益处。
这些最新的受挫，让业界进一步体会到阿尔茨海默病“研发黑洞”之名所言非虚。过去数十年间，已有数百项临床试验在此领域折戟沉沙。
但在阿尔茨海默病研发的“死亡谷”中，失败从未阻止冒险者。
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跨界受挫
在12月召开的阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）上，诺和诺德公布了详细数据。通过测量患者脑脊液，研究人员发现某些神经退行性变、炎症以及与阿尔茨海默病相关的Tau蛋白的标志物水平降低了10%或更低。然而，在分析的30种生物标志物中，大多数未观察到变化。
这些试验是为诺和诺德明星成分司美格鲁肽开辟新市场的尝试。令人注意的是，研究显示，虽然临床终点未达标，但司美格鲁肽在试验中确实改善了阿尔茨海默病相关的生物标志物。
诺和诺德临床药物开发国际医学副总裁Peter Johannsen表示：“司美格鲁肽确实对某些生物标志物产生了影响。”但他也承认，这些结果与罗氏未成功的候选药物甘特珠单抗大致相当，而已获批的阿尔茨海默病药物对生物标志物的影响幅度通常在30%左右。
诺和诺德的尝试，是一场高风险的“跨界奇袭”，试图利用其在代谢疾病领域的王牌，开辟神经退行性疾病的新战场。
这次尝试并非空穴来风。2020年，诺和诺德在针对司美格鲁肽在心血管适应症的临床研究数据事后分析中发现，15820名患者中，GLP-1治疗组发生痴呆的风险比安慰剂组降低53%。
这一惊艳数据，促使诺和诺德采取了一项极为大胆的策略：跳过II期临床试验，直接进入III期研究。公司内部将这一策略形容为“彩票式布局”，即风险极高，但一旦成功，回报也将是变革性的。
阿尔茨海默病被称为“3型糖尿病”的理论，为这一尝试提供了科学依据。研究表明，阿尔茨海默病患者大脑中存在胰岛素抵抗，导致神经元因缺乏能量受损。司美格鲁肽凭借其抗炎和改善代谢的特性，有望从这一机制入手干预疾病进程。
超过3800名患者参与的大型研究最终显示，尽管部分生物标志物有所改善，但药物未能转化为患者临床获益。诺和诺德股价应声下跌，今年以来累计跌幅约51%。
摩根士丹利此前估算，诺和诺德试验成功概率仅约25%，但是如果成功，预计可为公司带来高达50亿美元的年收入增长。 这对于面临礼来激烈竞争的诺和诺德来说，意义重大。
Johannsen表示，公司仍在深入分析数据，现在谈论下一步计划为时过早。
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传统路径未能幸免
与诺和诺德的“跨界”尝试不同，强生的失败发生在阿尔茨海默病研发更传统的Tau蛋白靶点上。Posdinemab是一种精准靶向磷酸化Tau蛋白（pT217）的单克隆抗体，其设计意图是清除细胞外的病理性Tau蛋白，阻止其在神经元间的传播。
强生对Posdinemab曾寄予厚望。公司曾预测该药最早于2028年上市，峰值销售额有望突破50亿美元。然而，这项名为Autonomy的II期研究显示，药物无法显著减缓患者的临床衰退。
在礼来和卫材凭借靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的药物确立市场领先地位后，针对Tau蛋白被认为是下一个最有希望的突破口。然而，强生的IIb期研究再次证明，即便能够降低大脑中某些Tau蛋白病理信号，也未必能减缓患者的临床衰退。
强生的失败并非孤例。近年来，抗Tau蛋白疗法领域已接连多次受挫。UCB公司的bepranemab、罗氏的semorinemab以及礼来的LY3372689等多项Tau靶向疗法，均未能在临床试验中展现出稳定疗效。
卫材首席临床官Lynn Kramer对近期一批抗Tau候选药物失败的原因有自己的见解。他指出，那些失败了的抗Tau候选药物未能成功是因为“没有正确的靶点”，阻止阿尔茨海默病发展的“关键”区域是Tau蛋白中一个参与其自身扩散“种子”的区域，而强生的药物并未击中那个种子区域。
卫材之外，BMS、默沙东等公司仍在继续他们的抗Tau战役。
BMS的BMS-986446与MTBR内的R1-R3区域结合，主要用于治疗早期阿尔茨海默病。而默沙东的MK-2214靶向磷酸化丝氨酸413（pS413）Tau蛋白，于本月初获得FDA快速通道资格。
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“百花齐放”
行业的视线正在从Aβ和Tau这两大传统靶点上挪开。根据Alzheimer's disease drug development pipeline: 2025报告，2025年有182项相关临床试验正在进行，比2024年增加了11%。这些试验涵盖了138种不同的药物，针对15种不同的病理过程。
当前研发管线中，靶向Aβ的治疗方案仅占18%，而针对免疫炎症和Tau蛋白的分别占17%和11%。越来越多的企业开始探索脑肠轴、神经保护等非主流靶点，寻求颠覆性突破。
阿尔茨海默病药物发现基金会联合创始人兼首席科学官Howard Fillit指出，炎症靶点正成为新的研究热点。“我个人的观点是，无论是系统性炎症还是神经炎症，都是这种疾病中一个非常重要的靶点。”目前，有超过30项针对炎症靶点的阿尔茨海默病临床试验正在进行。
根据Roots Analysis预计，2025年AD全球诊断和治疗市场规模为124亿美元，2035年达到294亿美元，CAGR达到9%。巨大的市场潜力吸引着更多企业前赴后继地投入这一领域。
在全球阿尔茨海默病研发格局中，中国药企正展现出日益活跃的态势。行业数据显示，中国针对阿尔茨海默病的药物研发活跃度已位居全球第二。
恒瑞医药的SHR-1707（人源化抗Aβ单抗）针对早期阿尔茨海默病的II期临床试验正在进行中，成为国内第一款完全自主开发的抗淀粉样蛋白的抗体。康诺亚的CM383，靶向Aβ原纤维单抗，目前已启动I期临床试验。
康方生物自主研发的协同靶向Aβ和BBB高表达受体的双特异性抗体新药AK152，于今年11月获NMPA批准开展阿尔茨海默病临床试验，成为中国首个用于阿尔茨海默病疾病修饰治疗的双特异性抗体新药。
石药集团于9月宣布，其自主开发的仑卡奈单抗注射液已获NMPA批准，可在中国开展临床试验，适用于治疗由AD引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。
创新路径也在不断涌现。泰恩康旗下创新药CKBA在阿尔茨海默病的基础研究阶段达成阶段性成果，相关研究内容发表于国际学术期刊Nature Aging。CKBA相关研究的核心价值在于，其首次从机制层面揭示了“脂质代谢—小胶质细胞活化—神经炎症”这一全新的“脂—炎”轴在AD发病中的关键作用。
10月，CDE公示，再鼎医药引进的口服M1/M4型毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂KarXT胶囊（呫诺美林曲司氯铵胶囊）临床申请再获受理。根据药物临床试验登记与信息公示平台查询，推测此次拟定适应症为阿尔茨海默病相关的精神行为症状。
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