13岁的Moderna,亟需下一场新冠式的胜利


 

 
 

 

不得不承认,新冠疫苗的成功,为mRNA技术发展带来了一大波“流量”,也让诸多药企一夜翻身。

 

以Moderna为例,2021年财年,仅靠一款商业化产品Spikevax,Moderna就成功扭转长年的亏损,净利润高达122亿美元,同比增加1733.33%。

 

但两年过去,Moderna的高光时刻渐渐淡去。随着新冠疫情的式微,3月初,德意志银行将Moderna的目标价由225美元下调至200美元。德意志银行认为,下调是考虑到加强针需求的下滑,以及近期好坏参半的流感疫苗临床数据,加之Moderna在大流行后恢复可持续盈利的途径也并不明朗。

 

换赛道已经没有什么秘密可言。就连创下千亿营收的辉瑞,也早在物色下一个爆款,踩着新冠红利的Moderna似乎没有理由说“不”。

 

问题是,转身成功的几率有多大?mRNA技术的概念无疑诱人,但我们能够在多久看到Moderna关于肿瘤、RSV、流感等方面的其他产品?

 

 

 

1
巨头的内忧外患

 

2月下旬,Moderna披露了其2022年财报。过去一个财年里,Moderna总共收入193亿美元,其中产品销售额184亿美元,同比增长4%。

 

虽然数字还在上涨,但原因值得玩味。Moderna在财报中解释,这种增幅主要是由于Spikevax的提高售价所致。实际上,这一策略也被辉瑞所考虑。

 

美国卫生与公众服务部去年就预计,2023年1月,用于购买和分发新冠疫苗的联邦资金将会彻底耗尽。这也意味着,相关服务将不得不转向商业市场。早些时候,辉瑞透露,其mRNA疫苗每个成人剂量的收费在110美元至130美元之间,而Moderna讨论的商业市场售价则在64美元至100美元之间。

 

 

Moderna首席商务官Arpa Garay声称,Moderna已经做好了向商业市场过渡的准备,但这些设想能在多大程度变现,还有不少未知数。

 

即使是政府买单的2022年,Moderna过得也并不理想。受普遍“延迟交货”等各种因素的影响,Spikevax的销售额就已经每个季度连续下降,2022年第三季度销售额为34亿美元,同比下降了35%。

 

来自Third Bridge的分析师Lee Brown表示,2023年Spikevax预期销售额可能只有81亿美元。

 

Moderna自己则更悲观,根据它的估计,Spikevax在今年的销售额也仅为50亿美元,不及去年的三分之一。最新的财报中,这家巨头还提到正面临的来自新冠产能过剩和产品库存积压的问题。

 

具体来说,相关的库存损失费用达到了13亿美元,还有预计在使用前超过其批准的保质期的产品,确定采购承诺和相关取消费用的损失为7.25亿美元,未充分利用的生产能力和相关组织合同费用约为7.76亿美元。

 

增量市场的渐渐萎缩的同时,关于外部竞争的摩擦也不断升温。

 

2022年2月,Arbutus在美国特拉华州地区法院起诉Moderna,指控后者通过销售Spikevax侵犯其LNP专利。次月,Alnylam也加入起诉Moderna侵犯权利的阵营。到同年8月,Moderna不甘示弱,在马萨诸塞州起诉辉瑞和BioNTech侵犯其三项专利,结果将于明年4月公布。

 

如果加上CureVac对BioNTech提起的诉讼,围绕mRNA赛道的专利战已经覆盖了主要的巨头。各家的利益之争虽然不会立马尘埃落定,但也不得不令Moderna疲于应付。

 

在2022年财报中,Moderna披露了6.04亿美元的第三方特许权使用费,其中,4亿美元用于向国家过敏和传染病研究所(NIAID)支付12月签署的一项新的含特许权使用的许可协议。尽管表面看起来和和气气,但合作的二者曾因为Spikevax专利申请的发明人问题,一度闹得不可开交。

 

另外,根据媒体报道,Moderna与NIAID虽然签署了支付许可费的协议,不过相关纠纷依然在继续。

 

 

 
2
BD未来:mRNA下半场

 

根据Moderna首席技术运营和质量官Jerh Collins的说法,摆在Moderna的问题是,自身应该如何寻求加速发展。

 

Moderna选择之一,是将目光转到肿瘤领域。2022年10月,默沙东行使选择权,与Moderna共同开发和商业化mRNA-4157/V940,用于高危黑色素瘤患者的辅助治疗。基于KEYNOTE-94的临床数据,2月,该疫苗被美国FDA授予突破性疗法认定(BTD)

 

在黑色素瘤患者中,与帕博利珠单抗单药治疗相比,该疫苗联合帕博利珠单抗治疗组使患者的复发或死亡风险降低44%,达到无复发生存期(RFS)的主要终点。

 

这两家公司预计,今年还会启动该疫苗的III期临床研究,并快速扩展管线至其他瘤种,包括非小细胞肺癌。为了迅速推进项目的进展,在MNC和Biotech普遍裁员的洪流中,Moderna选择扩招,增添了2000个新工作岗位。

 

当然,除了肿瘤管线,2010年成立的Moderna早就瞄准了传染病、罕见疾病和自身免疫性疾病等领域。在后新冠疫情时代,Moderna希望从这些候选管线中,找到下一个重磅产品。

 

 

跟也在新冠中掘金的辉瑞不同,Moderna的策略更偏向早期,而非买更为成熟的产品。除了前文提及的与默沙东的合作,Modern过去几年还有不少行动。

 

2021年8月,Moderna宣布建立Moderna Genomics来追赶前沿疗法,其愿景是利用Moderna在mRNA和脂质纳米颗粒技术方面的专长,进行大型、复杂的基因组编辑。次月,Moderna与AbCelera达成协议,共同开发mRNA编码的抗体疗法。

 

2022年11月,Moderna分别达成两项布局。

 

一方面,Moderna联手Metagenomi,结合各自mRNA平台与LNP递送技术、新型CRISPR基因编辑工具,推进新的基因编辑系统在人体内的治疗应用。另一方面,Moderna通过与诺纳生物订立授权及合作协议,获得了后者全人源重链抗体平台HCAb,以此研究及开发基于核酸的免疫疗法。

 

刚过去不久的2月,Moderna又看中了Life Edit的基因编辑平台。根据新闻稿,双方将共同开发下一代基因编辑疗法,尤其是尚未满足的罕见遗传病和其他领域疾病。

 

形象地看,Moderna的BD,如同在一座名为mRNA的小岛上“填海造陆”。Moderna试图借助手头的资金,打通mRNA相关产业链的上下游,从因偶然的新冠成为的“mRNA大厂”,蜕变为彻底的“mRNA强厂”。

 

 
3
技术创新的另一面

 

3月6日,Moderna总裁Stephen Hoge在行业会议上透露,该公司正寻求肿瘤疫苗mRNA-4157的加速批准。

 

作为一款个性化肿瘤疫苗,mRNA-4157靶向患者的特异性突变,编码最多至34种新生抗原。通过激活肿瘤新生抗原的特异性T细胞,mRNA-4157可以杀伤肿瘤细胞。结合BTD与披露的II期数据,mRNA-4157的赢面似乎颇大。

 

肿瘤疫苗,尤其是治疗方面的肿瘤疫苗一直都是令人向往。而最近一次与之相关的预言,发生在去年10月,BioNTech创始人宣称,其肿瘤疫苗有望2030年前推向市场。

 

对于这种加速度,mRNA技术当然功不可没。相较其他类型疫苗,mRNA疫苗可同时传递多种抗原,激活体液和细胞介导的免疫应答。众所周知,靶向肿瘤抗原是疫苗发挥作用的前提,如果疫苗选取的肿瘤抗原免疫原性或特异性不够强,那么就很难取得成功。

 

2010年,Sipuleucel-T成为首个被FDA批准的治疗性肿瘤疫苗。从数据上看,患者的中位生存期只延长了4.1个月,代价却是超过9万美元。由于缺乏可行的支付策略,开发公司Dendreon最终在2015年破产。

 

鉴于mRNA技术具有无感染风险、研发周期短、免疫原性强以及易于批量生产等关键优势,Moderna早在2015,就有了开发KRAS疫苗的想法。到2017年底,Moderna推出编码G12C、G12D、G12V和G13C突变体抗原的候选疫苗mRNA-5671,该项目于2019年推进到I期临床。

 

有意思的是,2022年2月,合作方默沙东则将mRNA-5671的权益全部退还给Moderna。考虑到KRAS小分子药物的先后获批,默沙东的撤退是否暗示了mRNA-5671的数据不佳?

 

除了抗肿瘤,Moderna还将希望寄托在RSV、流感等抗病毒,同样是众多巨头涌入争夺的市场。

 

1月,Moderna宣布其靶向RSV的mRNA-1345 III期临床达到主要终点。数据显示,该疫苗预防RSV相关下呼吸道疾病的效力达到83.7%。随后,FDA授予其BTD,用以预防60岁以上成人罹患呼吸道合胞病毒相关下呼吸道疾病(RSV-LRTD)

 

但2月的另一项数据,则又给mRNA技术路线打上一个问号。根据Moderna公布的流感mRNA疫苗III期临床中期分析结果,mRNA-1010没有展现出相对传统灭活疫苗的免疫原性优势。这种半斤八两的效力,其实在早期临床也能看到。

 

mRNA-1010还在III期临床里,坐实了公众对mRNA疫苗普遍诟病的一点:副作用更多,或者说反应原性更大——mRNA-1010不良反应比例达到70%,而灭活流感疫苗为48%。

 

业内人士分析称,mRNA-1010的定位困局,其实和Moderna在新冠疫情以前做疫苗时遇到的是类似的,那就是很多现有的传统疫苗并不差,为什么要换成mRNA来做,或者换成mRNA能带来什么好处?说到底,mRNA疫苗只是利用mRNA来递送药物。可是疫苗的成功,却绝不是仅靠递送技术。

 

即使是mRNA疫苗大显身手的新冠领域,这种成功也离不开其它两个关键因素。首先,新冠感染人体细胞高度依赖刺突蛋白,人体又能对刺突蛋白形成极好的免疫反应。其次,稳定抗原结构的疫苗设计突破,让新冠疫苗的免疫反应获得优化。

 

除了新冠mRNA疫苗,其他技术路线同样显示出不亚于前者的免疫反应强度,也侧面佐证了mRNA技术绝非有效疫苗的唯一通路。

 

新技术如何突破瓶颈拓展到其他领域,如何衡量获益与成本,这些将是长久摆在包括Moderna在内的创新药企面前的大哉问。

 

参考文献:(上下滑动查看更多)

1.scommercial COVID pivotlooms, Modernalogs $2.8 Bindemand-related expenses;FIERCE PHARMA

 

2.Pfizer,Moderna set to tangle in COVID vaccine patent trial next April: reports;FIERCE PHARMA

 

3.新冠疫苗专利之争再升级,辉瑞/BioNTech要求判决Moderna主张无效;同写意

 

4.Moderna vs 辉瑞:那些从新冠淘金的药企,如今在买什么?;同写意

 

5.mRNA疫苗技术&难点全梳理;国金证券、医药研报、求实药社

 

6.mRNA疫苗抗癌,从Moderna公司的KRAS疫苗说起;知乎

 

7.如何看待mRNA肿瘤疫苗?;同写意

 

8.差异化才是突破之道 | 对话新合生物潘有东:如何抓住mRNA肿瘤疫苗机遇?;同写意

 

9.2030年前肿瘤疫苗或将问世,那么“肿瘤疫苗”到底是个啥?;新浪新闻

 

10.竞逐RSV疫苗,Moderna获突破性疗法认定,GSK辉瑞暂时领先,赛诺菲另辟蹊径;新浪新闻

 

12.Moderna的流感疫苗证明了不是换成mRNA就会是更好的疫苗;y博的科普园地

 

13.呼吸道合胞病毒(RSV)mRNA疫苗!莫德纳mRNA-1345启动关键3期临床研究:用于60岁及以上老年人群!;生物谷

 

 

 

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