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数十年成药探索

不同学科之间，经常会有奇妙的共通。1922年，遗传学家Calvin Bridges，就在黑腹果蝇中观察到宛如“并联电路”般的基因突变现象。

概括来说，这种现象可以描述为，特定的两个基因同时突变失活，会导致果蝇死亡；但若只有一个基因突变失活，则不会危及果蝇生命。最终，科学家用“合成致死”来命名上述现象。到上世纪90年代，Science刊发文章提出，“合成致死”理念可用于抗癌药物开发。

然而，从概念到临床验证，业界还是走了不少弯路。

1963年，生物学家Pierre Chambon研究RNA聚合酶过程中，无心插柳般发现了PARP。PARP的化学结构很快被确定，但想要设计出相应的抑制剂并不简单，比如烟酰胺类似物可抑制DNA修复，却没有选择性。

靶向PARP的理由在于，人体细胞每天都由于受各种刺激产生大量DNA损伤，PARP则承担了关键的DNA单链受损修复——快速识别并结合DNA受损单链，参与DNA损伤信号转导，募集修饰后受体蛋白到DNA损伤部位，并完成修复。

PARP家族中有17名成员，关键角色有两位，分别为PARP1和PARP2。PARP1是重中之重，承担了90%以上的功能，并且还会参与到双链断裂以及复制叉的修复。

到2005年，Nature刊发文章，揭示了PARP抑制剂与BRCA1/2突变存在“合成致死”相互作用。作为双链修复的主力军，BRCA1/2存在于人体正常细胞里，却被一些癌细胞抛弃，产生突变而失效。此时，抑制癌细胞仅剩的修复工具PARP，就造成了癌细胞的死亡。

在众多药企的追逐赛中，还闹出了一起乌龙。2009年，BiPar Sciences开发的Iniparib一度惊艳全场，然而III期折戟，业界对PARP抑制剂的态度急转直下。最终，人们发现，Iniparib并非PARP抑制剂。

阿斯利康随后也重新梳理了自家管线，再次启动临床，在2014年将Lynparza推向美国市场，开启了PARP抑制剂的新时代。

精准治疗已然成为当前癌症治疗的潮流，高效的靶向性，使得PARP抑制剂变得炙手可热起来。根据Informa数据库统计，就PARP1/2靶点开发，全球有500多相关II期临床试验正在开展，可预见未来更多的适应症、更多相关新药将从中孵化而出。

 

 

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“过山车”式命运

自上世纪60年代，化疗和手术成为卵巢癌的标准治疗之后，长达几十年间，治疗方式并没有新的突破。而PARP抑制剂的出世，改变了这一局面。

阿斯利康的Lynparza（奥拉帕尼）率先获得FDA的加速批准，用于治疗具有BRCA突变的复发卵巢癌患者。随后，Clovis Oncology的Rubraca（芦卡帕尼），以及GSK的Zejula（尼拉帕利）、辉瑞Talzenna（他拉唑帕尼）也相继获批。

2018年，一项名为SOLO-1的里程碑试验，将Lynparza成功推往一线治疗。根据试验，该药物将PFS（无进展生存期）延长了约3年，相比安慰剂增幅260%。在2020年的一项随访中，阿斯利康发现，接受Lynparza维持治疗有2年患者中，有近一半的人5年肿瘤无进展。

Lynparza一鸣惊人，销售额也迅猛增加，逼近40亿美元大关。业界对于PARP抑制剂的想象达到了沸点。

携带BRCA突变的癌症能否被治愈？尚未来得及发问PARP抑制剂，安全性与有效性阴霾却已降临。

2022年，Lynparza、Rubraca以及Zejula由于潜在增加死亡风险的可能性，在FDA审查之下，被先后撤销了卵巢癌相关适应症的批准。

到底安全性风险有多高？以Lynparza为例，III期研究SOLO3试验亚组分析发现，治疗组90名患者中有63人死亡，死亡率高达70%。与此同时，患者的中位生存时间也相对较短，仅为29.9月。受该试验影响，阿斯利康撤销了Lynparza用于治疗已接受过三种或多种治疗的gBRCAm晚期卵巢癌，唏嘘的是，这项适应症正是Lynparza首批的第一个适应症。（三款PARP抑制剂适应症被撤，安全性或成“最后一根稻草”？）

对于MNC来说，这点痛不算什么，但对于诸如Clovis这种Biotech来说，局势截然相反。

FDA和EMA就Rubraca进行BRCA突变卵巢癌的三线治疗临床数据审查后不久，Clovis宣布撤回该适应症。据悉，在名为ARIEL4的III期研究中，接受Rubraca治疗的患者平均只存活了19.4月，而化疗组患者存活为25.4月。

尽管Clovis宣称该三线适应症只在美国和欧洲市场占一小部分销售额，但负面影响却显持久——这款药还有效吗？与此同时，叠加同为PARP抑制剂的Zejula和Lynparza的市场挤压，Rubraca的销售额也不甚理想：2022年第三季度中，Rubraca的销售额仅为3070万美元，同期，Lynparza可以卖到6.59亿美元。

也正是在这种背景下，业界传出了Clovis破产的消息。2022年底，在提交给法院申请破产文件中，Clovis提及，公司资产大约在1-2亿美元之间，负债却高达5-10亿美元的窘迫现实。（Clovis申请破产！市值一度破百亿，PARP抑制剂曾叫板阿斯利康）

此外，Zejula的表现，也更进一步加剧了对PARP抑制剂疗效的动摇。根据ENGOT-OV16/NOVA这项III期临床结果，非BRCA突变患者队列的OS次要终点的风险比仅为1.06，Zejula表现不出相对于化疗的优效。

PARP抑制剂开始迎来至暗时刻。

 

 

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下一片应许之地

在PARP抑制剂青睐的适应症中，除了乳腺癌、卵巢癌、输卵管癌等外，同属生殖性癌症的前列腺癌也有很高的研发热度。

资料显示，前列腺癌症患者的DNA修复损伤基因突变率，明显高于乳腺癌和卵巢癌等其他生殖系统肿瘤。此外，诸如BRCA1/2突变会导致前列腺癌高发，使得病情进展迅速。

那么，这项适应症会使得PARP抑制剂迎来峰回路转吗？

2月，辉瑞迎来了一个好消息。在试验TALAPRO-2中，辉瑞的PARP抑制剂Talzenna联合安斯泰来的Xtandi，相比单药Xtandi，能够让接受过激素抑制之后病情发生扩散的前列腺癌患者获得更久的PFS，将患者死亡或疾病进展风险降低37%。此外，Xtandi和Zytiga的生存数据相近，暗示着联用比单用竞品Zytiga效果更好。

研究人员指定对具有名为同源重组修复缺陷基因突变的患者进行单独分析，结果发现，与服用Xtandi和安慰剂相比，联用组合对这类患者的改善作用更佳，将患者的死亡或者疾病进展的风险降低54%。

据悉，目前FDA已经开始审查这项试验数据，将于今年决定是否批准Talzenna的前列腺癌适应症。但很快，辉瑞会发现，在这条赛道上，他并不是第一名。

去年12月，在FDA迟疑批准阿斯利康的Lynparza用于新诊断的晚期转移性去势前列腺癌（mCRPC）患者治疗时，EMA率先打开了大门。获批的也是一种联合疗法，由Lynparza、激素疗法和类固醇组成。在试验PROpel中，与单独使用Zytiga和类固醇相比，加入Lynparza的联合组合将死亡或病情恶化的风险降低了33%。

mCRPC是一个非常有价值的市场。当阿斯利康2021年9月宣布试验PROpel的顶线结果时，分析师估算，美国一年约有3-5万名患者符合一线治疗方案。仅这一项适应症，就有可能带来30-50亿美元的销售额。

此外，在Clovis的官网，也显示了Rubraca在mCRPC领域的最新进展。FDA曾加速批准该药物，用于治疗接受过二代ARPI和基于紫杉醇的化疗的mCRPC患者。在试验TRITON3中，相比多西他赛和二代ARPI治疗，Rubraca显著改善了mCRPC患者的rPFS。

视线拉回中国市场。从2015年至2020年，中国的前列腺癌新发病例增长率高达60%，死亡病例增长89%，市场潜力颇大。此外，在2023年初公布的《2022年新医保目录名单》中，亦可发现Lynparza新增前列腺癌适应症mCRPC。

2021年，Lynparza在中国的销售额就已突破11亿元，新适应症纳入医保，无疑又多了一块商业化砝码。但值得注意，Lynparza的中国化合物专利预计2024年到期，目前已有多家企业，如石药集团、科伦药业、齐鲁制药等递交仿制药申请。

从本土在研PARP抑制剂适应症角度来看，国内与国际研究趋势基本一致，前列腺癌仍然是继乳腺癌、卵巢癌等之后PARP抑制剂的又一重点攻破领域。不过，该类型药物在卵巢癌等领域所引发的安全性考虑，可能也会被带向mCRPC等新适应症。

 

 

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更多创新在路上

除了单靶点抑制剂除外，PARP抑制剂还有一些别的路可以走。（竞争激烈的PARP1赛道：除了单靶点抑制剂，还有哪些研究方向？）

双靶点抑制剂似乎是个不错的选择。相比单药治疗，后者引起药物间相互作用的可能性低，并且药代动力学和药效学属性更容易预测。

基于这种想法，科学家开始自由组合，如PARP与HDAC，PARP与TOPO，PARP与BRD4，PARP与PI3K，PARP与HSP90，PARP与AChE，PARP与PD-L1等，继而衍生出了又一批新型药物。

当然要想跨过这道门槛，挑战也不小。比如需要针对双靶点的平衡抑制活性，克服分子量增加带来的合成障碍，克服差的PK特性性质如水溶性和成药性差等。此外，如何保持较高的双靶点抑制活性，同时提高亚型选择性对于这些杂化分子来说，仍然是一个巨大的挑战。

此外，也看到了PARP与蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的研究交叉。PROTAC有三个部分组成：靶向目标蛋白的小分子抑制剂，靶向E3连接酶的小分子配体以及连接这两个部分的连接链。

PARP的PROTAC可以选择性降解蛋白，提升药效，可以说打开了PARP药物研发的新窗口。但也面临着一些固有问题，比如PK曲线差，水溶性低，以及由于分子量相对较大而导致细胞通透性有限等。

在未来会不会跑出来一款新的创新型PARP抑制剂，比当前上市药物疗效更好，安全性更佳？研究人员正在努力探索中，如果成功，从中孵化出百亿大单品也并非没有可能。