“大浪得以淘金”,CRISPR百亿市场按下加速键


 

所谓CRISPR,即“成簇间隔有规律的短回文重复序列”,天然存在于细菌和古细菌中。作为细菌自身防御系统的一部分,它被用来切断和移除外来的基因元素。科学家们发现,这种切割机制可以用来“编辑”人类基因。换句话说,它可以如外科手术般切除患病基因,使其异常功能失去活性,从而利用生物技术使正常健康的基因取代它们。

 

——威廉•W.李,哈佛医学专家

 

2012年,一篇关于CRISPR的研究在Science发表,这项成果不仅令两位研究者Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier日后摘得诺奖,还迅速“引爆”生物技术行业。
 
CRISPR被通俗地比作一把基因剪刀:一条基因工程RNA会充当向导,引导编辑机器到达细胞中相应的DNA片段,如果序列匹配,一种特异性酶就会在该精确位置切割DNA双螺旋,两者互相配合以实现对靶定基因进行敲除、插入和突变修饰。

 

关键点是,差异化疾病的特异性识别剪切酶——科学家们可以通过人工逐一发现、筛选CRISPR相关特异性酶。而包含有关酶和其他可适用于生物技术的分子的大量信息的微生物序列数据库,近年来的不断扩充,使数据库变得难有效地搜索感兴趣的酶。在此探索过程中,浪费的时间、沉没的成本、精确性的差池是市场不想看到的。

 

在科学家们看来,寻找更多系统版本的CRISPR已经不是一个新命题。哥伦比亚大学任助理教授Samuel Sternberg此前就认为,很难相信进化会随着CRISPR-Cas的出现而停止发明分子剪刀,一定还有其他系统在发挥这种作用,如果找到它们,我们就可以借用这些基因,并将其用于设计人类细胞的基因组。

 

只是,针对不同基因序列,现阶段的我们,如何能实现,CRISPR大工具箱中“随拿随用”?

 

另一方面,从市场角度来看,随着资金的持续注入,CRISPR拥有更大想象空间——在CRISPR不断扩大的生态系统探索之途中,十几家Biotech如雨后春笋般涌现。如今,CRISPR Therapeutics与Vertex已摘到果实,后入局的企业,谁又能率先碰到CRISPR的商业转化兑现点?

 

 

 
1
未来已至

 

“大工具箱”想象或变成现实。

 

11月23日,Science再度刊登了一篇研究论文,引发业内巨震——CRISPR技术先驱张锋及其合作者,使用一种算法对数百万个基因组进行分类,发现了188种新的、罕见的CRISPR系统类型。

 

(张锋教授 图源:医药魔方Pro)

 

此前,为了挖掘新型CRISPR系统的蛋白质和核酸序列数据库,研究人员借鉴大数据社区的方法开发了一种局部敏感散列算法,旨在将相似但不完全相同的对象聚集在一起,可以在几周内探测来自国家生物技术信息中心(NCBI)、其全基因组猎枪数据库和联合基因组研究所的数十亿个蛋白质和DNA序列。

 

在此基础上,本次研究采用其升级版——快速局部敏感哈希聚类算法(FLSHclust),对三个主要的公共数据库进行挖掘,包括在煤矿、啤酒厂、南极湖泊和狗唾液中发现的细菌数据。

 

在识别出的188种新型CRISPR系统中,团队还对其中4个系统进行了详细表征。

 

(图源:science

 

结果表明,I型CRISPR的几种新变体,由于引导RNA较长(可向导32个碱基对长的RNA,而Cas9只有20个),这些I型系统有可能用于开发更精确的基因编辑技术,不易发生脱靶编辑,也可以对人类细胞的DNA进行简短的编辑。

 

其中,I型系统还表现出了“附带活性”——CRISPR蛋白结合其靶标后核酸广泛降解。科学家们已经使用类似的系统进行传染病诊断,例如SHERLOCK,这是一种能够快速感应单个DNA或RNA分子的工具。因此,该新系统也适用于诊断技术。

 

研究还发现了一些IV型CRISPR系统的新作用机制,以及精确靶向RNA的VII型系统,可用于RNA编辑。其他系统也有可能用作记录工具(基因表达的分子时间文件),或用作活细胞中特定活动的传感器。

 

颇具想象空间的是,随着可用来搜索数据库样本的不断扩增,还有有更多系统被发现——“随拿随用”的CRISPR工具箱构想正在加速实现。

 

该项研究成果甚至被业内誉为“生物化学家的宝库”,德国马尔堡大学的微生物学家Lennart Randau认为,下一步,产业需要找到酶和系统工作的明确机制,以及如何将它们用于生物工程改造。

 

 

 
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商业模型加速兑现
 

回想CRISPR诞生的十年间,系统技术不断迭代突破——已有不少成熟的应用选择,包括基因敲除基础版CRISPR-Cas9、基因敲除进阶版CRISPR-Cpf1、基因敲除升级版CRISPR-Cas13、基因编辑激活版CRISPRa等。

 

在时代浪潮的助推下,全球CRISPR加速了在癌症、遗传疾病、神经系统疾病、农业育种,以及开发诊断和治疗方法等方面的研究进程。

 

值得注意的是,企业在加速药物研发的同时,如何穿越技术问题所带来的安全风暴也是一个关键。去年,一篇发表在Nature的文章,将CRISPR代表性系统Cas9的问题挑战带到我们面前:脱靶效应、染色体紊乱等安全性问题首当其冲。监管层面也更加谨慎——就连FDA也曾对高估值药物Casgevy的安全性提出质疑,并在2021年搁置其SCD的临床研究。

 

最后,由于临床需求的紧缺,在平衡获益与安全的天平后,关于全球首款“基因剪刀”的想法终于落地结果——比美国FDA的PDUFA节点还要提前,11月16日,英国MHRA附条件批准了CRISPR疗法Exa-cel(Casgevy),用于治疗12岁及以上镰刀型细胞贫血病(SCD)伴复发性血管闭塞危象(VOCs)患者,以及无法获得人类白细胞抗原(HLA)匹配造血干细胞移植治疗的输血依赖性β-地中海贫血患者。

 

某种意义上,此次Casgevy的英国获批与积极的市场的反应,无疑奠定了之后CRISPR疗法的“坦途”——符合业内对其高价值预判,业内人士具以往经验推测,Casgevy价格大概率会是“百万美元”级别的“天价药物”。

 

事实上,尽管FDA决定还要在12月才能揭晓,但近期美股的基因编辑股已然走高,CRISPR Therapeutics、Editas Medicine、IntelliaTherapeutics涨幅分别高达85%、70%以及8%。目前,欧洲和沙特市场也接纳了Casgevy,正处于审评阶段。

 

景气度迅速弥散,使我国CRISPR市场的基本盘都有了活力。基因编辑概念股集体走高,舒泰神、和元生物一度涨停,三元基因、诺思兰德、诺禾致源等股价也一路水涨船高。

 

集体奔赴之下,我国CRISPR先行者们为保护稳固商业模型,高筑专利城池,相关专利数量超2000项,成为相关领域布局最多的国家。

 

但挑战并未就此而止,美国仍是最大的专利来源国,在其他国家的专利布局量大,整体呈现技术对外输出。本土则需尽快转变技术输入现状——大部分技术集中在本土化保护,并未走出国门,尚未形成有效的国际布局。

 

于是,企业开始调整策略,寻找下一片商业回报空地。有人认为,关键转折的点就在于CRISPR-Cas酶身上,原因在于该系统技术应用相对成熟,且Cas家族成员众多,研究方向可以主要针对CRISPR-Cas9技术的优化以及对CRISPR-Cas12、CRISPR-Cas13的探索——相比于海外抱团的CRISPR-Cas9专利壁垒限制,后者具有可观的专利想象布局空间,已然成为国内CRISPR们的重要方向。

 

结合大时代背景,AI大数据构型的跨界发展,更是助燃了该赛道的发展。值得一提的是,与FLSHclust异曲同工之妙的还有,今年6月,中国科学院遗传与发育生物学研究所在Cell发文:其创新性地运用AI辅助的大规模蛋白结构预测,已成功开发了一系列具有我国自主知识产权的新型碱基编辑工具。

 

可以预见,属于CRISPR疗法的商业兑现点正加速而至。

 

 

 
3
火热的百亿市场

 

CRISPR疗法引申市场呈指数增长,一路狂飙。援引Allied Market Research和Global Market Research数据,2021年,全球基因编辑行业市场达48.11亿美元,预计下一个十年,全球基因编辑市场规模将达到360.61亿美元。

 

即使在经济寒冬,相关领域合作、融资、并购,大刀阔斧。Prime去年10月,就融资1.75亿美元,达成了行业罕见的IPO成功。与此同时,其他人正在以不同的方式应用CRISPR原理。今年3月,总部位于波士顿的Chroma Medicine通过风险投资筹集了1.35亿美元,目前正在研制改变表观基因组的药物。

 

基因编辑公司不断涌现,写意君梳理了9家国内外布局CRISPR基因编辑疗法的前沿企业。

 

 
1
CRISPR Therapeutics

 

 

 

CRISPR Therapeutics可谓是业内“老人”,该企业成立于2013年。其联合创始人是有着“CRISPR三巨头”之称的2020年的诺贝尔化学奖得主Emmanuelle Charpentier教授坐镇。

 

上市的Casgevy就是出自该公司与Vertex手笔。未来,CRISPR还将继续推进其他利用LNP递送平台靶向肝脏的体内基因编辑疗法。

 

CRISPR Therapeutics的研发管线涉及血红蛋白病、肿瘤学、再生医学和罕见病等领域。目前,该公司的在研体内基因编辑疗法CTX310,今年进入临床试验,拟治疗心血管疾病。其使用脂质纳米颗粒(LNP)向肝脏递送Cas9 mRNA和gRNA以降低血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)表达。除了CTX310,该公司预计在未来12-18个月内,将更多旨在降低心血管风险的项目推广到临床。

 

 
2
Editas Medicine

 

 

 

Editas Medicine是一家基于CRISPR-Cas9专利技术,开发针对遗传疾病和癌症基因编辑治疗的公司。

 

目前,公司在研管线涉及体内基因编辑疗法、体外基因疗法以及细胞治疗项目。其研发的EDIT-101是一种体内CRISPR/Cas9基因编辑疗法,用于治疗Leber先天性黑蒙10型(LCA10)。EDIT-101已获得FDA的罕见儿科疾病和孤儿药称号,以及EMA的孤儿药称号。2022年11月,Editas公布了EDIT-101的I/II期BRILLIANCE试验的临床数据显示,EDIT-101适用的患者数量较少,因此,BRILLIANCE暂停了试验的招募工作,并寻找合作伙伴继续开发EDIT-101。

 

此外,用于治疗SCD与TDT的体外基因编辑疗法EDIT-301与不依赖于突变的CRISPR/Cas9的体内基因编辑疗法EDIT-103也正开展临床试验。

 

 
3
Intellia Therapeutics

 

 

 

Intellia Therapeutics的联合创始人为“CRISPR三巨头”之一的Jennifer Doudna,成立于2020年。

 

其研发的NTLA-2002、NTLA-2001颇受关注。其中NTLA-2001是首款进入临床试验的全身性给药CRISPR基因编辑疗法。2016年,再生元加入了该管线的合作开发,并于今年10月扩大了现有的合作协议,以开发针对神经和肌肉疾病的基于CRISPR-Cas9的基因编辑疗法。扩大后的协议将把再生元的专有递送系统和抗体靶向腺相关病毒(AAV)载体与Intellia Therapeutics的Nme2 CRISPR-Cas9基因编辑技术结合起来。

 

 
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Excision BioTherapeutics

 

 

 

Excision BioTherapeutics是美国天普大学的分拆公司。其管线EBT-101,在患者体内进行CRISPR基因编辑,是一款潜在“first-in-class"疗法,旨在通过单次静脉输注后治愈人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。近日,Excision公司已经公布了EBT-101在首次人体试验中展现的积极数据。

 

自2015年成立以来,该企业就凭借其快速的进展已吸引了众多投资机构的瞩目。除进展最快的HIV治疗项目以外,该公司还推动了进行性多灶性脑白质病(PML)、单纯疱疹病毒(HSV)等多个CRISPR疗法项目,目前均处于临床前研究阶段。截至目前,该公司已先后融资超过7700万美元。

 

 
5
Verve Therapeutics

 

 

 
 

 

11月12日,Verve Therapeutics在美国心脏协会(AHA)的科学会议上公布了其碱基编辑疗法第一阶段的早期数据,用于治疗杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH),意味着碱基编辑可用于直接改变人类DNA。

 

除了这款产品外,Verve还有另一种靶向PCSK9的碱基编辑候选药物,该药物使用了不同的脂质纳米颗粒递送系统,包括一个附加的靶向配体。Verve Therapeutics计划在2024年上半年开始另一种体内基因编辑药物VERVE-102的I期临床试验,并在2025年启动Verve-101或Verve-102的随机、安慰剂对照II期临床试验。

 

国内进展较快的企业有博雅辑因、邦耀生物、瑞风生物、本导基因等涉及疗法的适应症,从遗传性疾病已扩展到慢性疾病领域,如心血管疾病、HIV感染、皮肤疾病等。

 

 

 
6
博雅辑因

 

 

 

博雅辑因已建立了体外疗法造血干细胞平台、体外疗法通用型CAR-T平台、体内疗法RNA碱基编辑平台在内的多个治疗平台。

 

其研发的ET-01(CRISPR-Cas9基因修饰BCL11A红系增强子的自体CD34+造血干祖细胞注射液),为体外基因编辑细胞疗法,旨在通过单次输注,来实现一次性功能治愈β-地中海。其针对β-地中海临床试验申请获CDE批准,多中心I期临床试验已完成所有患者输注。

 

 
7
邦耀生物

 

 

 

邦耀生物手握基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台、增强型T细胞平台五大具有自主知识产权的技术平台。

 

管线之一的BRL-101,是一款依托邦耀生物自主研发的造血干细胞平台(ModiHSC)开发的基因治疗产品,适应症为输血依赖型β-地中海贫血。据悉,BRL-101已于2022年正式在中国启动多中心I/II期临床试验。今年8月,邦耀生物宣布全球首次通过CRISPR基因编辑技术成功治疗的β-地中海贫血患者“脱贫”已超3年。

 

 
8
瑞风生物

 

 

 

瑞风生物是中国头部的基因编辑药物创新企业,以基因编辑技术为核心驱动,致力于革新性药物的诞生。其自主研发的β-地中海基因编辑药物RM-001(HBG基因修饰的自体CD34+造血干细胞注射液)利用CRISPR-Cas基因编辑技术永久修饰γ-珠蛋白启动子,激活人体内天然胎儿血红蛋白合成,使红细胞恢复正常生理功能并摆脱输血,单次给药根治β-地中海贫血,目前RM-001正在I期临床中进行研究。

 

 
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本导基因

 

 

 

本导基因成立于2018年,是一家基因治疗创新药物研发企业,致力于为眼科、神经系统、造血系统、病毒感染以及肿瘤等多领域的难治性疾病开发具有全球意义的创新药物,拥有国际领先VLP mRNA递送平台(BDmRNA)和下一代慢病毒载体平台(BDlenti)

 

其管线BD111,是本导基因在研的一款体内基因编辑疗法,旨在利用其原创性的新型基因治疗载体——类病毒体VLP转导CRISPR基因编辑工具直接靶向切割单纯疱疹病毒的基因组,达到降低甚至清除HSV-1病毒基因组的目的,从而实现对由单纯疱疹病毒1型(HSV-1)感染引起的单纯疱疹病毒性角膜炎(HSK)的治疗。今年4月,BD111的IND申请获得CDE批准,7月获得了FDA批准,是全球首款CRISPR抗病毒基因编辑药物,也是国内首个获批进入临床的体内基因编辑药物。

 
参考文献:

1.Biotech引领的CRISPR革命,10年后仍在蓬勃发展;同写意Biotech

 

2.CRISPR或将实现预防和治疗AD,但挑战巨大;同写意Biotech

 

3.方法论 | 基因编辑知多少——畅谈CRISPR;Being科学

 

4.十年前一鸣惊人,如今仍引领潮流:张锋实验室究竟在做什么?;生物世界

 

5.可直接改变人类DNA的基因疗法或将诞生;写意宣发

 

6.全球首款CRISPR基因编辑疗法获批点燃概念板块 定价或高达200万美元;科创板日报

 

7.Han Altae-Tran et al.,Uncovering the functional diversity of rare CRISPR-Cas systems with deep terascale clustering.Science382,eadi1910(2023).DOI:10.1126/science.adi1910;science

 

8.行业研报

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