美国军方对于低劣仿制药安全性问题的愤怒已经公开，以至于五角大楼开始求助于独立的实验室进行某些关键药品的分析。但FDA对于美国军方的越俎代庖以及在药物质量检测上的不作为，导致了问题的严重化。

长期以来，有些医生一直警告在FDA，tacrolimus（他克莫司，图1）的某些仿制药效果不佳。他克莫司是一种免疫抑制药物，可用于降低异体器官移植后存在的排异反应风险。但结果发现，一些tacrolimus劣质仿制药甚至可能导致肾衰竭和癫痫发作。受托于美国军方检验tacrolimus的独立实验室发现，由印度 Intas Pharmaceuticals Ltd生产的版本与其品牌药物并不等同。而tacrolimus的质量问题只是潜藏于水面下危机所暴露出的冰山一角。

廉价仿制药每年为美国节省数百万亿美元，但也制造了相当大的麻烦。仅从 2018 年到 2022 年，与药品生产质量相关的召回数量在美国增加了一倍。近 80% 的 FDA 注册仿制药生产设施位于海外。

仿制药的利润率通常很低，以至于重要药物的供应商可能只有一两家。因此质量问题正在加剧供应严重短缺。美国今年的药物短缺接近历史最高水平，导致癌症患者苦苦巴望挽救生命的药物。价格便宜的仿制药对于整个医疗体现意义极为重大，但安全问题却成为了仿制药的阿喀琉斯之踵。

今年二月，美国卫生当局在印度生产的眼药中检测出了罕见的抗药性细菌绿脓杆菌 (Pseudomonas aeruginosa)，这种细菌菌株在美国导致了四人死亡、数人失明以及数十人感染的严重后果。这些眼药滴剂在全美主要药店的柜台出售，竟然来自一家从未经过 FDA 检查的工厂。Bloomberg的一项调查发现，这次疫情的爆发无疑是 FDA 监管漏洞的结果。允许许多非处方药，包括需要无菌的敏感药物在未经检查的情况下就进入美国市场。而在过去一年半里，印度制造的含有有毒工业溶剂（乙二醇和二甘醇）的止咳糖浆已在 10 个国家出现，导致多名国家（冈比亚和乌兹别克斯坦等国）至少140 名儿童的死亡。

随着美国“去中国化”的进程，美国对印度制造商的依赖只会越来越大。但在努力争取“战略合作伙伴”的过程中，FDA 在治理缺陷药物的行动上进展缓慢。美国媒体上个月爆出新闻，从美国各地药房货架下架的眼药水是在印度一家不卫生的工厂生产的，那里的工人们赤脚工作并且捏造测试结果。这个眼药水是由印度新孟买（Navi Mumbai）的一家名为Kilitch Healthcare India Ltd. 的公司制造的，他们的眼药水产品已经进入了美国Walmart Inc.、CVS Health Corp. 和Target Corp等大型零售商的商场。

根据 FDA 数据库显示，他们的检查人员于 10 月中旬首次访问了Kilitch的工厂。在经过 7 天的检查后不久，FDA就发出了警告，表示该眼药水可能导致部分视力丧失或失明。FDA 当时在他们的警示报告中称，他们尚未收到与该眼药水相关的不良事件报告。但大型药品经销商康德乐 (Cardinal Health Inc.) 后来表示，它收到了三份不良副作用报告。虽然 FDA 在他们的警示报告中没有提到Kilitch的名字，但Bloomberg利用检查报告识别出了这家涉事公司就是Kilitch。

FDA几乎没有勒令Kilitch召回其产品的权力，但确实于 10 月 23 日禁止Kilitch工厂向美国出口更多眼药水。两天后，FDA 要求该公司召回其产品，但遭到Kilitch的拒绝。

FDA 发言人在一封电子邮件中表示，他们积极与各家零售商合作，将这些产品下架，并敦促消费者停止使用这些产品，因为这可能会导致眼睛感染。FDA检查报告显示，当FDA检查人员视察Kilitch的工厂时，他们看到无菌区域的工人没有穿戴适当的防护装备，其中一名员工在接触清洁设备时摘下帽子并梳理头发。他们还观察到检测人员填写了回溯测试结果 (将文件、记录或检测结果的日期设置为过去某个时间点的行为)，声称该结果表明该批次的眼药水是无菌的。检查期间采集的样本显示，装瓶眼药水的灌装区域存在细菌污染。

干眼基金会（Dry Eye Foundation）主席Rebecca Petris表示，今年的召回事件让消费者“感到困惑和害怕”。干眼基金会是西雅图郊外的一个非营利组织，发布眼药水安全建议。该组织表示，FDA 今年已公开警告消费者有关 78 种非处方滴剂，但只有 13 种被召回。

FDA检查了他们数据库中2013年至2017年出现短缺的163种药物。结果发现，质量问题是迄今为止造成药物短缺的绝对主因 (62%，图2)。

在众多肇事者中，Intas逐渐“脱颖而出”，多次走入FDA视野，这次又在tacrolimus上惹恼了美国军方。FDA 检查员今年发现Intas在印度一家工厂中的工人将切碎的测试结果藏在垃圾袋中，以此拙劣的手法隐藏劣质制造行为。事件曝光后，Intas暂停了设施产品的生产。Intas 在一份声明中表示，它“正在纠正调查结果”，并且“致力于提供安全有效的药物。”美国癌症协会称，此事件发酵后造成的药物短缺影响了今年十分之一患者。

对国家药品供应的担忧令五角大楼于今年 8 月选择了一家与 FDA 公开不睦的独立实验室 Valisure LLC，委托他们来测试数百万军人及其家属可能使用到的一些仿制药的质量。两年前，美国军方还选择了医疗系统 Kaiser Permanente 进行类似的调查活动。

尽管药物质量的把控是FDA的使命，但美国军方的行动已经显示出了这两个组织之间的龃龉。实际上，FDA 抵制按质量对药物进行分级的想法，并且很少自行进行测试。多名美国政府官员表示，FDA试图阻止五角大楼越俎代庖的做法，对 Valisure 的方法提出质疑，并阻碍美国政府今年更广泛地引入第三方检测的努力。但印度方面不断爆出的药物质量丑闻，也令FDA感到芒刺在背，尤其是以Intas为首的制药商不断挑战底线的做法，让美国军方与FDA在仿制药质量管控问题上的矛盾不断尖锐化。尽管FDA禁止了Intas向美国市场出口部分产品，但该禁令却对20多种仿制药（包括tacrolimus和16种肿瘤药物）授予了“免死金牌”。

印度药物问题由来已久，2013 年，印度 Ranbaxy Laboratories Ltd. 的美国子公司震惊了仿制药市场，他们承认了销售掺假药品并向 FDA 撒谎的重罪指控。Ranbaxy以支付5 亿美元的手段最终了解了此案，但这其丑闻进一步暴露了 FDA 海外检查制度的缺陷。虽然突击检查在美国很容易进行，但海外检查员通常需要提前五天宣布。

2014年，在Ranbaxy发生的第二年，FDA在印度启动了一项突击检查试点计划，并且毫不意外地发现了更多的问题。被检查的工厂不仅肮脏且设备不足，而且工作人员还经常会隐藏敏感文件。然而，这项检查试点计划最终“无疾而终”，FDA没有给出明确的解释。据FDA前内部人员称，突击检查可能会破坏深化与印度关系的努力。这时据莫迪上台刚过去了一年。

根据Bloomber对FDA数据的分析，到 2019 年，印度仿制药的影响力已经达到了FDA注册的印度仿制药工厂数量超过美国的程度。截至 10 月 1 日，印度的比例为 30%，而美国为 22%，中国为 13%（图3）。

FDA并不会定期地原料、原料药和成本药进行检测。在FDA的检查期间，他们的重点是合规性内容，而不是自己采样和检测。但层出不穷的药物质量问题给第三方检测实验室带来了商机，上文提及的Valisure就是这样应用而生的。Bloomberg今年曾经委托 Valisure 测试从六个国家获得的印度制造的止咳糖浆。结果一项测试发现，在伊拉克销售的一种印度感冒糖浆Cold Out中检测出超标的有毒化学物质乙二醇，并导致了伊拉克政府发出药物召回勒令。毒糖浆是由Fourrts (India) Pvt. 制造的，其问题与毒死冈比亚和乌兹别克斯坦几十名儿童的原因如出一辙。

Valisure这种独立实验室的检测结果提供了关键的药品质量分析报告。Valisure起初是作为一家药房运营并测试其销售的药物。他们的创始人表示，在Valisure检测的药品之中，大约 10% 存在问题，例如受污染或者缺乏活性成分。2019 年，他们的一项重磅发现公布于众，广泛使用的胃灼热药物 Zantac（活性成分雷尼替丁ranitidine）受到一种可能致癌的化学物质NDMA（二甲基亚硝胺）污染，随后进行了大规模召回。Valisure 还在洗手液、防晒霜和止汗剂中发现了导致白血病的苯。陷入尴尬的FDA 不得不回答国会的质疑，为什么如此严重的问题是由一家不起眼的实验室首先发现的。对此FDA的最初反应是质疑Valisure的分析手段，但接下来的事情大家都已经知道，亚硝胺杂质的彻查成为了各大制药公司几乎忙活了一整年的头号问题。

美国军方对于Valisure的依仗导致了FDA感受到了“大权旁落”的忧虑。今年11月，五角大楼再次对 Valisure 项目投了信任票，并将其移交给为军方进行研究的Uniformed Services University of the Health Sciences（健康科学统一服务大学）。后者将在研究中添加数十种其他药物，并在未来两年内分析结果。Valisure 的创始人表示：“希望 FDA 能够参与其中，但无论如何，即使没有他们，这一切也会发生。”反观欧盟，独立测试长期以来都被奉做圭臬。他们有一个由 70 个实验室组成的网络official medicines control laboratories (OMCLs)，在药物发布前和上市后对药物进行采样并检测。

总而言之，FDA与美国军方在是否进行第三方质量检测问题上的矛盾，已经到了必须出台方案来解决的程度。

FDA的主要任务之一是确保药品制造商遵循法规和标准。这包括对生产过程的合规性审查、文档记录的审核等。然而FDA的合规性监管主要关注生产过程和记录的合规性，并不直接提供药品质量的详细分析数据。这使得监管更侧重于制度和程序的合规性，而非直接药物成分和质量的分析。FDA通常依赖于制药公司自行提供的数据，而这些数据可能存在潜在的利益冲突。缺乏第三方的直接质量分析数据可能影响对药物真实状况的客观评估。

合规性监管是确保药物生产过程符合法规和标准的基础。这有助于确保制药公司遵循质量管理体系，减少生产中的错误和缺陷。而独立的质量分析数据对于验证合规性以外的质量方面同样至关重要。直接的药品质量分析可以揭示潜在的缺陷和风险，提高对药品质量的信心。

FDA的审批过程涉及对制药公司提交的数据进行评估，以确保仿制药的质量和安全性。然而，一些评论者指出，FDA并没有拥有独立的实验室，这使得对制药公司提交的数据进行全面、独立的验证成为一项挑战。这引发了一些担忧，特别是在涉及到质量控制、生产过程和产品质量的问题上。

一些观点认为，FDA应该建立独立的实验室，以确保对仿制药数据的独立验证。这样的实验室可以负责验证制药公司提交的质量控制数据、生产过程数据等，确保其准确性和可靠性。这样的安排有助于提高审批过程的透明度和可信度。

公共透明度对于建立信任是至关重要的。一些观点认为，FDA应该更加开放，公布更多的数据和评估信息，以供专业人士和公众审查。这样的公开透明度可以增加对审批过程的信任，并确保公众对仿制药质量的信心。

建立和维护独立实验室可能需要大量的资源和经费。这可能包括对实验室基础设施的投资、招聘专业人才以及进行持续的监管和评估工作。这也需要权衡资源的合理利用，确保监管的有效性。

FDA的合规性监管在确保制药公司符合法规方面功不可没，但其缺乏直接的药品质量分析数据可能限制了对药物质量全面评估的能力。在未来，平衡合规性监管与药品质量分析的关系，引入新技术并加强国际合作，将有助于提高监管的全面性和效能。这不仅有助于确保合规性，也更好地保障患者用药的安全性和有效性。