本文选择的9个案例，包括Soliris、Keytruda、Humira、Avastin、Rituxan、Avacopan、Advair、Neupogen和Revlimid。

整体上，它们能成为PiP药物，离不开几方面原因：

Soliris（依库珠单抗）是一种抗体补体抑制剂，它改变了罕见病患者的生活，使Alexion成为一家明星Biotech。

作为PiP药物，过去20多年间，Soliris有过4次大规模成功，也出现9次失败。

2007年，在4次暂停试验后，Soliris获批用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）；2011年，FDA批准Soliris治疗非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。在这两种极为罕见的适应症，Soliris都是首款疗法。

随着时间推移，Soliris后来还获批用于治疗成年全身性重症肌无力（MG）和视神经脊髓炎（NMO）患者。

Alexion在PiP模式之上，叠加了投资组合战略——开发其他补体抑制剂，同时仍尝试扩大Soliris在更多适应症中的使用。Soliris成功的核心是它专注于补体，而补体是许多免疫疾病的病理基础。

Alexion创始人不仅是验证超罕见病商业模式的先驱，还为如何将一种药物定位PiP树立了典范：通过专注在治疗质量低下或没有标准治疗的超罕见疾病，并在FDA的支持下进行更有效的临床试验，Alexion得以建立特许经营权。

PD-1抗体Keytruda（帕博利珠单抗）是如今肿瘤免疫疗法当之无愧的代表，截至今年上半年，它在美国被用于40项适应症。

Keytruda最初由Organon无意中开发。2003年，该公司希望找到一种PD-1激动剂，用来治疗自身免疫性疾病。发现PD-1抑制剂后，因为另一种肿瘤免疫药物CTLA-4抑制剂备受关注，Organon决定将注意力转向癌症。

2007年，Organon被先灵葆雅收购，而先灵葆雅又于2009年被默沙东收购。经过两次交接，Keytruda被默沙东列入了出售名单。

直到2010年，BMS披露CTLA-4抑制剂Yervoy在难治性转移性黑色素瘤治疗中的III期阳性数据。有消息称，BMS开发的PD-1抑制剂Opdivo也显示出良好效果，因此，默沙东打消转让Keytruda的念头，并于2011年开始首次临床试验。

意识到在PD-1抑制剂研发方面落后于BMS约5年，默沙东做出一些关键决定，最终使Keytruda取得巨大成功：

• 使用生物标记物。默沙东利用肿瘤中的PD-L1表达，来提高Keytruda的有效率。尽管生物标记物减少了可治疗的患者总数，并使开具处方变得更加困难，但默沙东还是选择采用这种方式，弥补失去的开发时间。

• 突破性疗法认定。2012年，FDA实施突破性疗法认定，增加药企与该机构会面的频率。默沙东利用这一监管变化，并为Keytruda获得该认定。

• 扩展I期临床试验。当观察到黑色素瘤患者对Keytruda反应良好时，I期临床被扩展，以增加更多晚期黑色素瘤和肺癌患者。该试验最终招募了上千名患者，成为有史以来规模最大的癌症I期研究。

• 专注于黑色素瘤。Keytruda针对黑色素瘤领域的早期研发，是由Yervoy在该适应症上的初步成功推动的。默沙东对晚期黑色素瘤患者的关注不仅是基于数据，而且希望避免可能拖慢临床试验进度的对照研究。

2014年，Keytruda获得FDA批准，用于治疗携带BRAF突变的晚期黑色素瘤患者。此后，它接连在其他癌肿取得成功。截至2023年，Keytruda为默沙东带来1016.7亿美元的收入。

从累计销量上看，Humira（阿达木单抗）目前是有史以来最畅销的药物——20余年间，共卖了超过2000亿美元，治疗范围覆盖类风湿性关节炎、克罗恩病、银屑病等多种自身免疫性疾病。

Humira的发现最早可追溯到20世纪90年代，得益于Cambridge Antibody Technology（CAT）的噬菌体展示技术——2018年，该公司创始人Gregory Winter还因此获得诺贝尔奖。从Knoll Pharmaceuticals筹集到资金后，CAT在两年内便找到一种候选药物。2000年，相关III期关键临床启动，雅培以69亿美元收购案强势入局。

2002年，FDA批准Humira用于治疗类风湿性关节炎。光是2003年底，该药就治疗了5万多名患者。尽管Humira是市场上第3种TNF-α靶向抗体，但它的给药时间更合理，耐受性更好。2006年，Humira自用注射器获得批准，优势进一步凸显。

凭借广泛的MoA，雅培看到Humira治疗更多疾病的价值。在每次新适应症批准推动下，Humira收入迅速增加。2013年，雅培将其药品业务分拆为艾伯维，Humira很快占据该公司一半以上的营收。

虽然Humira的核心美国专利于2016年到期，但因为生物仿制药的开发门槛较高，且艾伯维通过一系列外围专利布局和谈判，将Humira的生命周期大大延长。

Humira之所以能够成为一种PiP产品，原因如下：

Avastin（贝伐单抗）是一种抗VEGF-A抗体，由基因泰克开发，获批用于治疗多种实体瘤，也可治疗湿性AMD。

1989年，在一个心血管疾病研究项目中，Napoleone Ferrara他及其在基因泰克的研究团队率先克隆出VEGF，该因子对血管生成（即新血管生长）至关重要。在基因泰克“科学至上”的文化熏陶下，他们开始探索抑制血管生成的抗癌作用。

过去的研究发现，血管发育与肿瘤生长之间存在联系。其中一个重要主题是，该团队将新技术（克隆和抗体）用于解决老问题（血管生成）。

1993年，他们发现一种抑制VEGF的抗体，后者可以减少小鼠模型中肿瘤的生长。该抗体的人源化版本研制成功后，Avastin就进入临床试验。

由于Avastin具有如此广泛的MoA，基因泰克开始将它用来测试多种癌症。2002年，该药在一项三线乳腺癌III期试验中未能达到主要终点。另一项针对转移性结直肠癌的关键III期试验显示，与标准疗法相比，Avastin可将无进展生存期延长5个月。2004年，即首次克隆出VEGF的15年后，该药获得治疗该疾病的批准。

基因泰克继续探索抑制血管生成在更多癌症中的应用，随后十余年，Avastin又多次获得新适应症批准。

Avastin成为一款PiP产品，主要有两个原因：其一，通过VEGF介导的广泛MoA，与多种实体瘤甚至眼疾有关。先发优势无疑也为基因泰克提供了帮助。其二，利用新技术探索老问题：血管形成在癌症生长中的作用。

作为首个获准用于癌症治疗的抗体疗法，Rituxan（利妥昔单抗）是基因泰克旗下另一个PiP产品的代表。

Rituxan靶向CD20，可治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、肉芽肿伴多血管炎、显微镜下多血管炎和寻常天疱疮患者。该药还经常在标签外，用于治疗原发性血小板减少症等多种疾病。

大约1975年，斯坦福大学教授Ronald Levy参与了一个项目，针对淋巴瘤细胞上的患者特异性表面抗体（Ig）开发疗法。1981年，从该项目中发现的抗体被用于治疗首例淋巴瘤患者，此后又治疗约50名患者。1985年，IDEC Pharmaceuticals成立，旨在将这项研究商业化。然而，该公司无法找到一种经济有效的方法来扩大个性化治疗，因此转向CD20这种更普遍的B细胞靶点。

随后，IDEC发现一种候选抗体（C2B8）。1992年，IDEC提交IND，并在1994年的I期试验中获得积极数据。然而，IDEC在筹集更多资金以开展临床试验方面举步维艰。它当时正在开发一种全新的模态——单克隆抗体，其适应症被认为是一个小市场，NHL每年发病约为4万例。

1995年，IDEC与基因泰克达成交易，为研究找到后续资金。经过成功的关键性试验，Rituxan在1997年首次获得FDA批准用于治疗NHL。随后的临床研究显示，Rituxan与化疗联合使用效果更佳，因此被用作一线疗法。

即使在开始首次试验近30年后的今天，Rituxan作为一种单一疗法、联合疗法和维持疗法，每年仍能为约50万患者提供治疗。

可以看到，Rituxan的成功，离不开以下几点：

一个更近的有望成就PiP产品的案例，来自Chemo Centryx开发的Avacopan。2021年，该药物最先在日本获得批准，用于治疗肉芽肿性血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）。

作为一种补体受体C5aR拮抗剂，目前，Avacopan还在进行C3肾小球病和化脓性汗腺炎的临床试验。Avacopan的机制与Alexion的Soliris相似，具有治疗多种补体驱动疾病的潜力。

Advair（沙美特罗替卡松）由GSK开发，是氟替卡松（类固醇）和沙美特罗（支气管扩张剂）的组合，用于治疗COPD和哮喘。该药物的作用是放松支气管平滑肌并减少整体炎症。GSK投入巨资进行试验以扩大Advair的使用范围，并且在标签外使用方面非常积极。

安进开发的Neupogen（非格司亭）也可被纳入PiP产品之列。

该药物是一种重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF），1991年首次获批用于治疗化疗引起的中性粒细胞减少症，十多年来，该药物在再生障碍性贫血、骨髓移植等治疗领域也取得进展。

化疗和其他癌症治疗过程中，患者的免疫系统基本上被破坏，而Neupogen有助于刺激免疫细胞的生长，从而降低治疗期间感染导致的死亡率。在首次临床试验中，安进确定了Neupogen的安全性和强大的中性粒细胞恢复能力。这使该药物成为化疗患者的标准治疗药物。

Revlimid（来那度胺）是另一个PiP模式案例。

在Celgene的推动下，2005年Revlimid首次获批用于治疗骨髓增生异常综合征。随后，Revlimid开启了PiP之路：2006年，获批用于治疗多发性骨髓瘤；2013年，获批用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤；2019年，获批用于治疗滤泡性或边缘区淋巴瘤。

该药源自Celgene在1990年代的免疫调节药物研究；有趣的是，Revlimid是从表型筛选中发现的，获批后才发现该药物能与E3连接酶结合，选择性降解IKZF1/3转录因子。

上述9款药物，并非PiP战略的全部案例，却足以说明所能达到的业务规模。并且，药企还可以将该策略应用于其他适应症，例如神经退行性疾病、衰老和与年龄相关的疾病，以及呼吸系统疾病。

但本质上，这种将大部分资源押注在少数产品的选择，也埋下巨大的风险。所以，药企通常会做其他布局进行平衡。

与PiP战略互相补充的，可以是建立资产组合或平台——前者侧重于以多样化的产品组合作为护城河，后者侧重于以技术作为护城河。它们区别于PiP战略，即以临床成功的药物作为护城河。

如果说PiP战略是进攻，那么资产组合战略就是防守。

在特定的适应症中，一个跨越不同疾病阶段的药物组合，可以帮助公司在有新药进入的情况下，保持稳定的销售额。要建立药物组合，必须在研发和临床开发方面进行大量投资。从另一个角度看，一些公司的成立就是为了匹配这些产品组合，并在适当时候被收购。

对于渤健，公司通过合作、并购和内部开发，建立了以多发性硬化症为中心的产品组合。辉瑞在JAK抑制剂方面也采取了类似的做法：除了推出托法替尼（tofacitinib），还开发了具有不同剂量、配方和PK/PD特性的其他候选药物，以使公司的管线多样化。

总之，产品组合战略使药企能够更容易地适应不断变化的市场条件，并将产品与特定的患者群体相匹配。

至于平台技术战略，则是以新技术和科学专长为核心。

这种防守选择的主要优势，在于能够吸引合作机会，降低公司的融资成本，而且技术的稀缺性可以帮助公司获得更有利的交易条件，尤其是当合作伙伴认为自己在技术革命中被抛在后面时。

然而，药物开发仍然十分复杂，因此平台技术受限于我们对生物学和疾病的基本认识。

平台技术公司历来也很难长期保持相关性；但也有少数例外，如Adimab和再生元。临床概念验证数据是平台技术公司的一个重要里程碑，可以验证平台产生更有前途的候选药物的能力。在此过程中，平台技术公司能跟拥有更多资本和商业资源的巨头达成许可协议。

平台技术的例子，包括AAV、RNAi、mRNA、ADC和细胞疗法。打造平台技术公司的前提，是创建一个模板，生成一系列药物。从历史上看，专注于疾病遗传驱动因素的平台表现最好。

Seattle Genetics就是一个执行“攻守皆备”战略的例子，该公司不仅有机会推进PiP产品，而且拥有领先的ADC平台。

而Alnylam是RNAi领域的领导者，利用其平台开发了几种已获批准的药物，并且还有更多药物在研。RNAi尤其是ASO，适合作为平台技术，因为在设计和验证化学主链后，可以轻松互换目标序列。因此，ASO开发的前期投资可以在更多试验中分摊。

PiP战略，以及产品组合战略、平台技术战略，综观这三种选择，PiP战略通常会获得最大的收益成果。它降低临床成本，最大限度地发挥商业潜力，同时提高了商业化效率。

不过，基因组学、机器学习和合成生物学等新工具，也可以使药物设计更具可预测性，从而带来更大的赢面。

对于公司创始人来说，这些战略创造了三条主要路径：第一，开发具有PiP潜力的资产；第二，建立一家公司，以便被收购并整合到更大的投资组合中；第三，利用一个平台来开展合作，推动药物开发。

很少有公司能够找到一种方法来同时完成这三项工作。因此，药企必须根据自身背景，做出合适的选择。