CTLA-4靶点的研究领域长期存在着两种主流观点。一种以诺贝尔奖得主詹姆斯·艾利森（James Allison）为代表，认为CTLA-4抗体的作用机制在于阻断其信号通路，从而“松刹车”般激活T细胞攻击肿瘤。这一机制确凿有效，并催生了首个免疫检查点抑制剂。

然而，另一种观点，由另一位今年诺奖得主坂口志文（Sakaguchi）等人也提出，认为CTLA-4在Treg上高表达，是Treg发挥免疫抑制功能的关键。因此，靶向CTLA-4的更重要作用可能是清除肿瘤微环境（TME）中的Treg——这些细胞被肿瘤“劫持”成为保护伞。

“CTLA-4就像一个双面人。”罗培志博士解释道，“削弱效应T细胞（Teff）的同时又上调调节T细胞（Treg），让肿瘤细胞得以逃生。”

“这两种机制看似矛盾，实则同时存在，体现了CTLA-4的复杂性。”罗培志解释道，“在免疫系统完整的实验模型中，高剂量阻断CTLA-4既可以激活效应T细胞杀死肿瘤，另一方面，也可以通过清除CTLA-4介导的Treg抑制功能，进一步增强免疫攻击。但在人体内，由于耐受性限制，这种清除作用很难被充分发挥。”

2019年，艾利森团队发表文章称“抗CTLA-4在临床中无法清除Treg”，更让行业对这一机制产生质疑。

罗培志补充道：“我们相信Treg不仅是自身免疫耐受的关键因子，更重要的它是肿瘤免疫逃逸的重要机制。我们认为抗CTLA-4第一性原理，剂量相依的毒性与活性强关联，不是源于阻断机制，而是源自于肿瘤组织中的Treg清除。传统抗CTLA-4疗法因毒性限制，剂量始终上不去——要彻底清除肿瘤微环境中的Treg需要高剂量，可高剂量又会激活非肿瘤特异性免疫反应，导致严重的肠道反应、皮炎等毒性，患者生活质量极差。”

他强调，2023年他参加了由艾利森发起、法国Marabelle教授主持的SITC系列研讨会“Targets for Cancer IO: A Deep Dive, Modulations of Tregs in Clinical Trials”，并特意邀请研究人员讨论Treg与CTLA-4的关联。他认为，这正是行业重新审视该机制的信号，“美国科学家的开放态度很可贵，也印证了Treg调控对CTLA-4突破的重要性”。

他认为，传统CTLA-4抗体之所以毒性巨大，正是因为其“简单粗暴”的阻断方式，在激活肿瘤特异性T细胞的同时，也非特异性地激活了攻击正常组织的T细胞。这种机制上的分歧，导致了对CTLA-4靶点策略的根本差异。

采访中，罗博士指出了一个关键临床现象：CTLA-4的疗效呈现强烈的剂量相依关系——剂量越高，疗效可能越好，但毒性也急剧增加。而像PD-1抗体，在较低剂量下即可饱和靶点，无需如此高的剂量。

“这暗示了一个不为人知的机制在起作用。”罗博士分析道，“如果仅仅是阻断，不需要这么高的剂量。高剂量带来的额外疗效，很可能就来自于对Treg的高效清除。”

然而，如何将高剂量的抗体安全地递送到肿瘤部位发挥作用？针对CTLA-4的“毒性困局”，天演药业从十年前就开始探索“老靶点新机制”的破局思路——不是简单阻断CTLA-4，而是通过“安全抗体技术”实现对肿瘤组织的Treg的精准清除，同时保留CTLA-4的生理免疫调控功能。

“安全抗体的核心逻辑，就是‘不入虎穴，焉得虎子’。”

罗培志用一个形象的比喻解释技术原理：肿瘤微环境中的Treg是“敌人的核心堡垒”，传统抗体要么“打不进去”（无法富集到肿瘤内），要么“滥杀无辜”（激活全身免疫导致毒性）。天演的解决方案是给抗体“加一层伪装”（屏蔽技术），让其在正常组织中保持“静默”，进入肿瘤微环境后再被激活，通过抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）精准清除肿瘤组织内高表达CTLA-4的Treg；同时，通过柔性配体阻断设计，避免过度激活效应T细胞，减少非肿瘤部位的免疫损伤。

这一技术的优势在临床中得到验证。对比BMS的抗CTLA-4药物（如伊匹木前药单抗）在20mg/kg Q4W，其单药治疗三级及以上毒性发生率高达60%，而与此相比，天演的安全抗体在20mg/kg（按体重计算）的高剂量，三级及以上毒性发生率为零，即便是与抗PD-1疗法联用，联合疗法的三级及以上毒性发生率也控制在20%以内，且无因毒性退出治疗的案例。

“这是十几年来行业从未做到的事。”罗培志强调，高剂量是清除Treg的关键——临床数据显示，CTLA-4的疗效与剂量呈强相关性，而安全抗体打破了“高剂量必有毒”的魔咒。

采访中，罗培志指出在肿瘤免疫治疗中，微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）是典型的“冷肿瘤”——PD-1单药响应率仅0-2.5%，95%的转移性患者只能依赖化疗与靶向疗法，其生存期仍不足1年，是临床未满足需求最迫切的领域之一。而天演的安全抗体联合抗PD-1疗法（如帕博利珠单抗），在此类患者中取得了突破性进展。

“我们的Ib/II期临床数据显示，在10mg/kg剂量组（每3周给药），联合PD-1的客观缓解率（ORR）达17%，患者中位总生存期（mOS）接近20个月，比现有标准疗法几乎翻倍；在20mg/kg剂量组（每6周给药），ORR进一步提升至29%，且OS数据尚未达到终点。”罗培志介绍，此外，对于无肝转移的MSS CRC患者，联合疗法的ORR超过30%，而传统化疗的响应率不足10%。

这一成果得到了FDA和行业的认可。2025年，FDA支持天演在10mg/kg和20mg/kg两个高剂量下，启动联合PD-1的随机Ⅱ期临床，为后续注册性临床奠定基础。

谈及未来，罗培志博士展现出更大的期待。他认为，基于肿瘤特异性Treg清除机制的CTLA-4抗体，其潜力远不止于MSS CRC这样的冷肿瘤。

“由于Treg是肿瘤赖以生存的免死金牌，因此清除肿瘤微环境中的Treg可以让冷肿瘤变热，让热肿瘤变得更热。”他举例道，即使在PD-L1表达阴性（<1%）的非小细胞肺癌中，也有近50%的患者人群，现有免疫疗法效果不佳，这正是CTLA-4抗体可能发挥作用的蓝海。此外，与罗氏等公司在肝癌等领域的合作也正在探索其与其它疗法联用的前景。

罗培志还透露，天演与赛诺菲的合作进一步推动了临床进展。2025年7月，赛诺菲以股权投资形式向其注资2500万美元，用于支持该随机Ⅱ期临床；同时，双方还将探索安全抗体与赛诺菲自有临床阶段产品的联合，在100余名实体瘤患者中评估疗效。

“赛诺菲的战略投资是对我们的技术平台和CTLA-4新机制的认可，也体现了他们看好中国创新药技术的耐心与信心，天演在战略合作的同时也保留了全球商业化权益，以确保未来商业价值。”罗培志告诉写意君。

回顾十年深耕历程，罗培志坦言，天演没有选择“快速跟进PD-1”的捷径，而是坚持“厚积薄发”。当被问及“是否错过PD-1黄金窗口”，罗培志回答坦然：“快有快的红利，慢有慢的护城河。ADC火了两轮，真正挣大钱的是先把技术熬到临床验证的公司。安全抗体熬过10年，现在轮到我们去补位。”

从最初被质疑“CTLA-4靶点无潜力”“屏蔽技术行不通”，到如今临床数据打破行业偏见，靠的是对机制的深度理解和对技术的长期打磨。

“James Allison的发现是划时代的，但CTLA-4的潜力远未被挖掘。”罗培志表示，“天演将继续深耕Treg在肿瘤及自身免疫疾病领域的应用，并进一步拓展安全抗体在ADC和TCE治疗模式中的潜力。”

“我们希望通过安全抗体技术，让CTLA-4从‘毒性靶点’变成‘广谱有效靶点’——不仅让冷肿瘤变热、热肿瘤更热，更让患者在获得长期生存的同时，拥有高质量的生活。这是我们眼中‘正确而困难的事’，也是中国创新药应该走的路。”