亨廷顿舞蹈症是一种遗传性神经退行性疾病，患者通常在30至50岁之间发病，出现不自主运动、认知功能下降和精神症状，最终在发病10至20年内导致死亡。

由于病因源于亨廷顿蛋白基因突变，目前尚无治愈方法，现有药物仅能缓解症状。

UniQure开发的AMT-130作为一种基因疗法，试图从疾病源头进行干预。该疗法通过无害病毒将一种microRNA序列递送至大脑受影响的区域，这种microRNA能“关闭”缺陷基因，阻止异常蛋白产生。

2025年9月公布的最新数据显示，AMT-130在临床试验中表现出色。接受高剂量治疗的12名患者在3年随访期间，疾病进展速度减缓了75%，功能能力下降减缓60%。

更令人鼓舞的是，患者脑脊液中的神经丝轻链蛋白水平平均下降了8.2%，提示神经退行性过程可能得到抑制。这个结果被亨廷顿舞蹈症领域专家誉为“改变游戏规则”的突破，一度推动UniQure股价单日暴涨248%。

基于如此积极的数据，UniQure计划在2026年第一季度提交上市申请。此前，UniQure已宣布与FDA对该疗法达成加速批准的共识。

然而，在今年11月初的pre-BLA会议上，FDA态度发生了180度转变，指出基于外部对照的I/II期数据“不再足以支持上市申请”。其核心关切在于“主要证据”的充分性与可解释性，认为外部对照容易产生偏倚，难以作为核心决策依据。

这一判断背后涉及该试验设计的若干争议。

例如，研究采用外部对照而非随机双盲设计，尽管在罕见病研究中较为常见，但高剂量组样本量仅为17人，其中完成三年评估的仅12例，统计效力有限。此外，AMT-130本身技术复杂度高，需通过12–18小时的开颅手术在MRI引导下进行双侧纹状体注射，2022年曾因两名患者出现严重炎症反应而一度暂停试验。

尽管如此，FDA并未否定AMT-130的潜力，其立场可概括为“当前证据路径不被接受，不等于疗法本身被否决”。监管机构希望看到更长期、更严格的临床试验数据作为支撑。

UniQure表示，将在收到FDA会议纪要后继续沟通，并同步推进在欧盟和英国的监管申请程序。

AMT-130的审批遇阻并非孤立事件，它在一定程度上反映出，FDA对细胞与基因治疗领域监管标准的整体收紧。近期，多款疗法相继遭遇监管挫折。

7月，Capricor用于治疗杜氏肌营养不良症相关心肌病的细胞疗法Deramiocel被FDA拒绝批准。监管机构认为，现有提交的数据尚不足以构成证明疗效所需的“实质性证据”，要求提供更多临床数据。

Capricor首席执行官表示对FDA的决定感到“惊讶”，并指出在遭到拒绝之前，“审查进展顺利，没有出现重大问题”。

同样在7月，Replimune宣布，其溶瘤病毒疗法RP1联合纳武利尤单抗治疗晚期黑色素瘤的申请，也收到完整回复函（CRL）。FDA指出，支持该申请的IGNYTE试验“不是一项充分且控制良好的临床研究”，无法提供有效性的实质性证据。

尽管该疗法在140例患者中显示出32.9%的客观缓解率，中位缓解持续时间达33.7个月，但FDA认为，由于患者群体的异质性，结果无法得到充分解释。

这一系列事件的核心，在于FDA对证据标准要求的显著提高。纵观基因治疗领域，早期审批可能更依赖生物标志物或替代终点，而当前FDA显然更加强调确证性的临床结局证据。

据外媒报道，从UniQure的表述来看，AMT-130可能成为FDA生物制品评价与研究中心（CBER）主任Vinay Prasad上任后，对细胞与基因疗法采取新监管立场的又一案例。

Prasad曾多次对加速审批路径的潜在滥用表示质疑，他指出，早期批准可能带来安全性风险，部分基于替代终点获批的药物最终未能证实总生存期获益。例如，在肿瘤药物领域，他对使用微小残留病灶（MRD）作为多发性骨髓瘤加速审批依据提出过疑问，并强调若药物寻求加速批准，必须承诺并在上市后验证其总生存期获益。

这一监管风向的转变，意味着基因治疗公司可能不得不开展规模更大、周期更长的临床试验，尤其对于那些寻求完全批准而非有条件批准的公司而言。这无疑增加药物开发的成本、时间以及不确定性。

可以说，FDA审批政策的趋紧与其内部的人事动荡密切相关。

早前的4月，长期掌舵CBER、被视为基因治疗领域关键支持者的主任Peter Marks突然请辞，引发行业震动。他的离职，使得其大力推动的INTERACT早期沟通机制、平台指定制度等旨在加速基因疗法审评的政策能否延续被打上问号。

同时，FDA药品评价与研究中心（CDER）主任George Tidmarsh于11月2日被停职，进一步加剧了FDA的内部动荡。报道称，Prasad与Tidmarsh之间曾就监管程序发生争执。

监管机构高层的持续不稳定，直接引发市场对政策执行一致性的深切担忧。William Blair分析师直言，投资人要的是FDA的政策一致性，而不是最后一刻的变卦。这种不确定性无疑给整个基因治疗领域的短期发展带来了挑战。

今年夏季，CBER在Prasad领导期间，因肝毒性导致两名已丧失独立行走能力的杜氏肌营养不良患者死亡，要求Sarepta全面暂停基因疗法Elevidys的供应。

然而，在患者组织发起大规模抗议（据称甚至引起美国总统特朗普关注）后，FDA撤回限制令，允许对仍具行动能力的患者继续用药。

亨廷顿病患者群体也正处在类似处境，在历经长期研发挫折后，任何一线希望都显得尤为珍贵。过去五年间，罗氏、Wave Life Sciences与Sage Therapeutics相继在临床试验中受挫，专注于亨廷顿病治疗的Triplet Therapeutics更是宣告解散。

在这一背景下，一位亨廷顿病研究组织负责人认为，AMT-130标志着“超越亨廷顿病本身的重要转折”，并强调“这是首次在成人神经退行性疾病的所有复合评分中观察到积极信号，即便需要十年验证，仍是该领域的重大里程碑”。

尽管面临挑战，亨廷顿病治疗领域仍呈现出多元竞争格局。目前，除UniQure外，还有多家公司持续推进不同技术路线的研发，其中四种候选疗法已接近监管终点：

Wave Life Sciences的WVE-003采用反义寡核苷酸技术，精准靶向突变型mHTT mRNA的特定单核苷酸多态性，同时保留健康亨廷顿蛋白。2024年6月公布的Ib/IIa期数据显示，治疗24周后患者脑脊液突变蛋白水平较安慰剂组降低46%。该公司已与FDA就延缓尾状核萎缩作为替代终点达成加速审批共识，计划本季度提交II/III期试验申请。

Prilenia Therapeutics的Pridopidine在今年7月遭遇欧洲监管机构拒绝，但其在未服用抗多巴胺药物的患者亚组中显示出临床意义。公司已启动新一轮验证性试验，计划明年上半年招募早期亨廷顿患者。

PTC Therapeutics的PTC518获得诺华巨额投资，但其II期数据引发的市场反应呈现两极分化。尽管血液HTT蛋白水平降低23%，分析师对其临床转化价值持谨慎态度。根据合作协议，PTC公司将享有药物上市后美国利润的40%。

罗氏与Ionis的Tominersen在III期失败后重新定位，目前针对前驱期和早期患者开展II期试验。罗氏亨廷顿病项目负责人指出，事后分析提示低暴露剂量可能对疾病负担较轻的年轻患者有益。该疗法预计在2028年后提交上市申请。