炎症性肠病（IBD）是一类慢性进行性疾病，其特征是肠道严重炎症和粘膜破坏，伴随着持续的腹痛、腹泻、体重减轻等症状。主要包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）两大类疾病。

据Evaluate Pharma数据，2022年全球IBD市场规模约为230亿美元，预计2028年将达到280亿美元，IBD治疗领域正展现出强劲的市场增长潜力。目前全球IBD市场由TNF-α抑制剂类传统生物制剂主导，但该类药物临床上面临近半数患者应答不足或失应答的瓶颈，这为新一代疗法留下了明确的未满足临床需求及市场空间。

TL1A是IBD治疗领域最热门的在研靶点之一，TL1A通过与死亡受体3（DR3）结合并激活下游信号传导，被认为是唯一与DR3结合的配体。TL1A靶向药物兼具“抗炎+抗纤维化”的双重功能，能够突破传统 IBD 药物（如 TNF-α 抑制剂）仅控制炎症的局限性，通过抑制肠道纤维化实现疾病修饰，逆转病程。同时可溶性的 TL1A 水平与疾病活动度相关，也可作为 IBD 等疾病的预测性生物标志物，进一步强化了临床开发与患者分层的可行性。

近年来，MNC聚焦于TL1A领域的布局明显加大，自2023年起，该领域已成为全球医药交易的活跃板块之一。据不完全统计，IBD领域累计达成23项重大交易，总额超过300亿美元。其中TL1A相关项目成为绝对主角，交易总额突破200亿美元，反映出MNC对该赛道的高度共识。值得注意的是，资本布局已前瞻性延伸至临床前阶段，凸显其对靶点长期价值的认可。

尽管全球尚未有TL1A靶向药物获批，但当前TL1A靶向药物市场已形成以罗氏、默沙东和赛诺菲为核心的竞争梯队。默沙东的Tulisokibart、罗氏的Afimkibart及赛诺菲的Duvakitug三款核心在研药物均将IBD作为首发适应症，临床进展与商业潜力各异，共同推动该靶点从研发热潮向商业化落地迈进。

作为全球制药界的“药王”，Keytruda近年来持续占据销售额榜首，2024年创下近300亿美元的业绩，撑起了默沙东总营收的近半壁江山。然而，辉煌之下危机四伏，其核心专利将于2028年到期。

“专利悬崖”正在引发投资人担忧。过去一年，默沙东股价累计下跌超过三分之一，默沙东急需找到填补K药“巨大缺口”的重磅药物。

近年来，花重金买潜力型管线以应对自家产品专利悬崖危机是众多Big Pharma的选择，默沙东也不例外。

2023年4月，默沙东以108亿美元重金收购Prometheus Biosciences，获得一款处于临床III期的自免单抗 Tulisokibart（PRA023/MK-7240），正式进军TL1A靶点领域。

Tulisokibart是一种靶向TL1A的全人源IgG1单抗，能同时结合可溶性及膜结合型TL1A蛋白，并通过抑制IBD相关炎症通路并减少肠道纤维化，从而影响疾病进展，有望为多种免疫介导的炎症性疾病提供新的治疗方向。

近年来，Tulisokibart在临床研究中表现亮眼。2024年9月，一项发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的ARTEMIS-UC II期研究显示，在对传统或生物制剂疗效不佳的中重度UC患者中，Tulisokibart组在第12周实现临床缓解的比例高达26%，远优于安慰剂组的1%；临床应答率和内镜改善率分别达到66%和37%，均显著优于对照组，且安全性良好，严重不良事件发生率低，多数为轻至中度。

2025年8月，《柳叶刀-胃肠病学和肝病学》发布的另一项IIa期研究进一步证实，Tulisokibart在难治性CD患者中也展现出积极疗效，近半数患者实现临床缓解，内镜应答率达26%，且患者在接受Tulisokibart治疗后，耐受性良好，未出现新的安全性信号。

随着临床数据的积累，默沙东对Tulisokibart的临床开发步伐正在加快。10月6日，默沙东宣布启动三项IIb期临床试验，分别针对中重度化脓性汗腺炎、影像学阳性中轴型脊柱关节炎和类风湿关节炎，预计在2026至2027年间陆续完成。

截至目前，Tulisokibart的适应症版图已扩展至六种疾病，覆盖炎症性肠病、风湿免疫及皮肤科等多个领域。其中，溃疡性结肠炎和克罗恩病的两项III期研究（ATLAS-UC与ARES-CD）也正在进行中，显示出默沙东为后K药时代蓄能的决心。

寻找单一药物以完全填补K药近300亿美元的收入缺口绝非易事，近年来，默沙东试图通过“买买买”策略，为后K药时代储备充足的弹药。

早在2021年，默沙东便斥资115亿美元收购 Acceleron Pharma ，从而获得一款肺动脉高压新药Winrevair，该药自2024年3月在美上市后仅大半年便收获4.19亿美元，分析师预测其峰值销售额有望突破50亿美元，成为近期的“现金牛”；

2023年4月，默沙东以超25亿美元与Proxygen达成合作，切入分子胶降解剂这一前沿领域，共同确定和开发针对多种治疗靶点的分子胶降解剂；

同年6月，默沙东斥资108亿美元对Prometheus的收购，则将其核心资产Tulisokibart收入囊中，正式进军TL1A靶点领域；

2023年10月，默沙东又以40亿美元的预付款、总计220亿美元的对价获得第一三共旗下三种ADC（patritumab deruxtecan、ifinatamab deruxtecan、raludotatug deruxtecan）的授权许可。其中，靶向B7-H3的Ifinatamab deruxtecan已在食管癌和小细胞肺癌等领域推进至III期临床，潜力巨大。

由于2023年的密集投入，默沙东2024年研发支出出现41%的理性回调，然而，这一年其战略收购并未停歇。

2024年5月，默沙东又以13亿美元首付款、17亿美元潜在里程碑付款收购EyeBio，获得其潜在眼科FIC管线Restoret；

同年9月，默沙东启动了restoret治疗糖尿病性黄斑水肿（DME）的IIb/III期临床试验，这项名为BRUNELLO的研究最快将在2027年底完成。

2025年7月，默沙东再以100亿美元将维罗纳制药及其已上市的慢性阻塞性肺疾病（COPD）新药Ohtuvayre纳入麾下，该药物在2024年的销售额为4230万美元。据Jefferies分析师预计，到2030年代中期，该药物的收入峰值将有望达到30亿至40亿美元。

据默沙东披露，其研发管线中蕴藏着约20款潜在“重磅炸弹”，未来有望带来超过500亿美元的回报。除了上述已提及的资产，正在全球开展 III 期临床的TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗、ROR1 ADC药物zilovertamab vedotin以及口服PCSK9抑制剂Enlicitide等，都具备成为新增长引擎的潜力。

为了弱化对Keytruda的依赖性，默沙东在肿瘤领域进行了非常全面的布局，ADC、多抗、溶瘤病毒、癌症疫苗等应有尽有。近年来，默沙东在ADC领域和炎症性肠病领域投入重金，手握多款FIC和BIC产品，试图用战略合围抵御单一产品的黄昏危机。如今，枪声已响，默沙东没有退路！