ATR（Ataxia-Telangiectasia and Rad3-related）抑制剂是一类靶向DNA损伤反应（DDR）核心激酶的药物。它们不直接杀伤癌细胞，而是通过阻断癌细胞修复DNA的能力来诱导其死亡。

癌细胞因高速增殖和内在基因缺陷，其DNA复制过程持续承受压力，因此格外依赖ATR通路来维持存活。当癌细胞已存在其他DNA修复缺陷时，抑制ATR会使其修复系统全面崩溃，从而引发“合成致死”效应，实现选择性杀伤。

“合成致死” 起源于经典遗传学研究。美国遗传学家Calvin Bridges在1922年研究果蝇杂交时，首次观察到当两个特定的非等位基因同时突变时会导致果蝇死亡，而其中任何一个基因单独突变则不会。后来这一现象被命名为 “合成致死”。

这一概念在提出后的近半个世纪里，主要作为遗传学家研究基因功能与相互作用的工具。直到20世纪90年代，其巨大的治疗潜力才被重新认识。

1997年，Stephen Friend在《科学》杂志上提出，可利用癌细胞特有的基因缺陷，来设计抗癌疗法，为肿瘤治疗提供了新思路，也推动了合成致死类药物的研发。

2014年，阿斯利康的PARP抑制剂奥拉帕利获得FDA批准上市，用于治疗携带BRCA突变卵巢癌患者，这是全球首个获批的基于“合成致死”理论的新药，不仅验证了该理论用于癌症治疗的构想，也取得巨大的商业成功。2025年上半年，奥拉帕利的销售额超过22亿美元。

目前，全球共有7款PARP抑制剂获批，适应症拓展至乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等多个领域。

尽管PARP是当前“合成致死”赛道中唯一成功商业化的靶点，但科研与产业的目光早已投向更广阔的蓝海。该赛道的在研靶点已超过10种，其中ATR抑制剂已成为最热门的下一代方向之一。

ATR成为热门赛道，主要因其具备解决当前治疗瓶颈的潜力：它不仅有望克服PARP抑制剂的耐药问题，其作用机制也预示着可能惠及更广泛的患者群体。同时，它与化疗、放疗及免疫疗法的联用潜力，为其带来了更大的想象空间。

全球药企在此领域展开了激烈竞逐。截至2025年，已有约20个ATR抑制剂进入临床阶段。其中，阿斯利康的Ceralasertib是进度最快的，其次是德国默克的Berzosertib，处于临床II期。

然而，包括阿斯利康在内的ATR抑制剂研发进展，整体上面临的挫折远多于取得的惊喜。

早在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，阿斯利康就公布了过Ceralasertib联合Imfinzi治疗转移性黑色素瘤患者的II期临床研究结果。

结果显示，在30例患者中，客观缓解率（ORR）为30.0%，疾病控制率（DCR）为63.3%，中位无进展生存期（PFS）为7.1个月，中位总生存期（OS）为14.2个月。

尽管有此初步数据，但后续验证性研究未能达到预期。2023年，阿斯利康终止了Ceralasertib治疗黑色素瘤的II期MONETTE临床试验，原因为疗效不佳。

其他MNC的ATR抑制剂项目同样进展不顺。

拜耳在2023年终止了其处于I期临床阶段的ATR抑制剂Elimusertib的研发。德国默克则于2022年6月，因预期不佳叫停了Berzosertib联合拓扑替康治疗复发性铂耐药小细胞肺癌的全球II期试验。

2024年2月，罗氏将口服ATR抑制剂Camonsertib的权益退还给了Repare Therapeutics，其理由是战略审查和外部因素变化。双方于2022年达成的该项合作涉及1.25亿美元预付款及高达12亿美元的潜在里程碑付款。罗氏在退还前还支付了4000万美元的里程碑款项。

尽管Repare曾表示会继续开发Camonsertib，但随后表明，需为该项目寻找新合作伙伴，且在引入前将暂停新的研究，该公司目前正处于被XenoTherapeutics收购的进程中。

若将视野扩大至整个“合成致死”领域，还能看到更多的失败案例。

就在本月初，GSK将Werner解旋酶（IDE275）和pol theta（IDE705）的权益退还给IDEAYA，算上在2022退还的MAT2A项目IDE397，双方的合作已经完全终止。2020年，GSK从IDEAYA引入了上述3款新药，合作总价值高达31.2亿美元。

这不是GSK第一次退还与“合成致死”有关的资产。

2011年，GSK与Epizyme合作开发靶向作用于组蛋白甲基转移酶药物，包括PRMT5、PRMT1等。但在2022年，GSK完全终止了与Epizyme的合作，退回上述两款药物的有关权益，原因可能是PRMT5抑制剂在临床研究中出现了严重副作用。

接连的挫折，尤其是ATR抑制剂领跑者Ceralasertib的III期失败，迫使业界冷静审视高失败率背后的根源。

某资深人士对写意君指出，以ATR为代表的DDR靶点面临的困境，是多重因素叠加的结果。

“ATR本身是一个DNA损伤修复（DDR）的核心靶点，抑制它带来的血液毒性从机制上很难完全避免。”上述资深人士解释，这是因为ATR对骨髓等高速增殖的正常组织同样关键，这种固有的“靶点毒性”是天然的开发障碍。

除了靶点自身特性，药物分子的设计精度也至关重要。早期一些ATR抑制剂，如阿斯利康的Ceralasertib的“选择性可能并不理想”，这意味着药物在打击目标时可能误伤其他重要蛋白，这不仅会引发额外副作用，也可能迫使临床使用更高剂量，从而加剧了本已存在的毒性问题。

更深层的战略困境在于临床定位。“（ATR抑制剂）没能找到一个PARP抑制剂不管用的、真正属于自己的适应症。”上述资深人士表示，其探索的领域与已成功的PARP抑制剂高度重叠，但在疗效或安全性上未能展现出不可替代的优势，因此处境略显“鸡肋”。 

面对诸多挫折，一个尖锐的问题随之浮现：除了PARP，“合成致死”疗法是否已走入死局？

合成致死疗法的核心在于“选择性”，即仅杀死存在特定基因缺陷的癌细胞。问题是，PARP/BRCA这对“黄金搭档”的成功具有一定偶然性。对于其他靶点，找到这样一对功能互补、且其中一个在癌细胞中广泛缺陷的基因组合极为困难。

另外，许多靶点在正常细胞的DNA修复和周期调控中也扮演关键角色，导致抑制它们时“治疗窗口”很窄，容易产生严重毒性。

例如，WEE1是DNA损伤修复通路中重要的调控激酶，在多种肿瘤细胞中高度表达。研究发现，当WEE1激酶被抑制时，肿瘤细胞细胞周期进程加速，DNA损伤持续累积，引发肿瘤细胞中的DNA断裂和凋亡，进一步导致肿瘤细胞凋亡。但在这个过程中，WEE1抑制剂可能会对正常细胞也产生一定的影响。

2024年，FDA就叫停了WEE1抑制剂Azenosertib的3项临床研究，理由是研究中出现两例因疑似败血症而死亡的病例；2022年，阿斯利康也曾放弃WEE1抑制剂adavosertib的开发，理由是高毒副作用。

尽管在PARP之外的新靶点探索挑战重重，但还是有众多企业执着于深耕“合成致死”赛道。

以专注于合成致死机制的英派药业为代表，其管线涵盖已经上市的PARP、WEE1、ATR等靶点，其中PARP抑制剂塞纳帕利已经获得国家药监局批准上市。其WEE1抑制剂IMP7068和ATR抑制剂IMP9064已在包括美国、中国在内的全球多个国家及地区开展I期临床研究，是国内合成致死赛道布局最全面、并且进度较快的公司。

此外，先声药业、石药集团、恒瑞医药、复星医药等企业都有合成致死相关管线进入临床阶段。

更值得关注的趋势是前沿技术，特别是AI的深度融合，正为突破传统研发瓶颈提供全新路径。

比如，英矽智能正通过其人工智能药物发现平台Pharma.AI辅助设计其平台，成功设计出针对USP1、MAT2A等全新合成致死靶点的候选药物，并快速推进至临床试验阶段。

智擎生技的口服PRMT5抑制剂PE-0260，也是通过晶泰科技AI药物研发平台所研发，相较于第一代非选择性PRMT5抑制剂，PE-0260显著提升了治疗窗口。智擎生技计划于2025年下半年将PE-0260 正式推进到临床试验阶段。

那么，在经历了如此多的挫败与反思后，合成致死疗法的前路究竟在何方？

在上述资深人士看来，行业的未来应聚焦于如 Polθ（DNA聚合酶θ）这类理论上毒性风险更低的新靶点，或优化如WEE1等靶点的设计以实现更佳的安全窗口，但核心挑战在于精准界定其受益人群，而“这个人群可能没有最初想象的那么广泛”。此外，跳出当前扎堆的DDR领域，到其他生物学通路中寻找机会，可能是更具颠覆性的思路。 

总而言之，合成致死领域正经历一个从盲目乐观到理性深耕的“冷静期”，Ceralasertib的失败也并非合成致死领域的终点，而更像是一次关键的试错。

合成致死未来的成功，或许不该简单套用PARP开发经验，而是建立在对靶点的更深理解、对患者群体的更精准分层、以及更合理的联合治疗策略之上。这条道路虽布满荆棘，但也是通向下一代精准抗癌疗法的必经之路。